dc.contributor.author
Scutaru, Ana Maria
dc.date.accessioned
2018-06-07T16:56:47Z
dc.date.available
2011-07-28T10:00:10.254Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/3199
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-7399
dc.description.abstract
Bendamustin und Melphalan sind Stickstoff-Lost-Derivate aus der Gruppe der
Alkylanzien und werden für die Behandlung von verschiedenen Tumorerkrankungen
z.B. chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) oder Brustkrebs eingesetzt. Ihre
Anwendung wird jedoch durch zahlreiche Nebenwirkungen begrenzt. Daher wurden
1,3,5-Tris(3-aminopropyl)benzene (G0) und sein G1 analog
1,3,5-Tris[3,5-bis(3-aminopropyl)-N-propylbenzamid]benzene ausgewählt, um
Zytostatika-Dendrimer-Konjugate zu synthetisieren und um ‚Tumortargeting’
durch den EPR Effekt und Anreicherung in den Tumorzellen durch Endocytose zu
erreichen. In der vorliegenden Arbeit wurde eine neue Reihe von Dendrimer- und
Dendrimer-Spacer-Derivate mit den Zytostatika Melphalan und Bendamustin
erfolgreich synthetisiert. Die antiproliferative Wirkung dieser Verbindungen
und deren Maleinimid-Vorstufen wurde an den MCF-7 und MDA-MB-231
Brustkrebszelllinien ermittelt, wobei keine Selektivität für eine der
Zelllinien beobachtet werden konnte. Die Zytotoxizität von Melphalan war von
einer freien Aminogruppe abhängig. Die Art der Bindung an den Spacer oder am
Dendrimer hatte keinen Einfluss auf die Antitumoraktivität. Die Veresterung
von Bendamustin mit dem N-(2-Hydroxyethyl)maleinimid Spacer reduzierte die
Hydrolyse, was eine starke Erhöhung der antiproliferativen Wirkung zur Folge
hatte. Im Vergleich dazu führte die direkte Amidbindung an das G0 zu der
Inaktivierung der Verbindung. Daher ist es sehr wahrscheinlich, dass der
Zelltod durch das intakte freigesetzte Bendamustin nach dem Transport in die
Tumorzellen verursacht wird. Des Weiteren wurden Zytostatika-Spacer-Diamin-
Derivate synthetisiert und ihre antiproliferative Wirkung an den MCF-7 und
MDA-MB-231 Brustkrebszelllinien untersucht. Allerdings wurden die bivalenten
Verbindungen als Isomerengemisch erhalten und getestet. Die in vitro Tests der
bivalenten Bendamustin-Derivate zeigten eine wesentliche Erhöhung der
Antitumoraktivität dieser Derivate im Vergleich zum freien Bendamustin. Mit
Ausnahme des Diaminododecan-Derivates, haben alle bivalenten Verbindungen
zytotoxische Effekte an beiden Zelllinien aufgewiesen. Die analogen Melphalan-
Derivate waren viel aktiver und erreichten zytozide Wirkungen in den höchsten
Konzentrationen. Die Dimere mit C7, C8 und C12 haben eine etwa 10-mal höhere
Zytotoxizität als Melphalan gezeigt.
de
dc.description.abstract
Bendamustine and melphalan are nitrogen mustard derivatives from the group of
alkylating agents and are used for the treatment of various cancers such as
chronic lymphocytic leukemia (CLL) or breast cancer. However their use is
limited by numerous side effects. Therefore, 1,3,5-tris(3-aminopropyl)benzene
(G0) and the G1 analogous
1,3,5-tris[3,5-bis(3-aminopropyl)-N-propylbenzamide]benzene were chosen to
synthesize cytostatic-dendrimer conjugates and to achieve ‘tumor targeting'
through the EPR-effect and accumulation in the tumor cells by endocytosis. In
this work a new series of dendrimer and dendrimer-spacer derivatives with the
cytostatics melphalan and bendamustine was successfully synthesized. The
antiproliferative effects of these compounds and their maleimide precursors
were determined on the MCF-7 and MDA-MB-231 breast cancer cell lines, with no
selectivity observed for any of the cell lines. The cytotoxicity of melphalan
was dependent on the presence of a free amino group. The type of binding to
the spacer or dendrimer had no effect on the antitumor activity. The
esterification of bendamustine with the N-(2-hydroxyethyl)maleimide spacer
reduced the hydrolysis and a strong increase of antiproliferative effects
could be demonstrated. By comparison, the direct amide bond to the G0 led to
the inactivation of the conjugate. It is therefore very likely that cell death
is caused by the intact bendamustine released after transport into the tumor
cells. In addition, cytostatic-spacer-diamine conjugates were synthesized and
their antiproliferative effect on the MCF-7 and MDA-MB-231 breast cancer cell
lines was investigated. However, the bivalent compounds have been obtained as
a mixture of isomers and tested as such. The in vitro tests of the bivalent
derivatives with bendamustine showed a significant increase in the antitumor
activity of these conjugates compared to free bendamustine. With the exception
of the diaminododecane derivative, all bivalent compounds showed cytotoxic
effects on both cell lines. The analogue melphalan derivatives were much more
active and reached cytocidal effects in the highest concentrations. The dimers
with C7, C8 and C12 exhibited an approximately 10-times higher cytotoxicity
than melphalan.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
dendrimers-drug-conjugates
dc.subject
in-vitro cytotoxicity
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::540 Chemie::547 Organische Chemie
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::615 Pharmakologie, Therapeutik
dc.title
Synthese und Testung neuer Dendrimer-Zytostatika-Konjugate
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Ronald Gust
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Gerhard Wolber
dc.date.accepted
2011-07-19
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000024010-1
dc.title.translated
Synthesis and in-vitro cytotoxicity of dendrimer cytostatic conjugates
en
refubium.affiliation
Biologie, Chemie, Pharmazie
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000024010
refubium.note.author
Die Publikationen im Anhang sind hier aus Copyright-Gründen nicht online
veröffentlicht (siehe DOI-Links auf Seite 10).
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000009828
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access