1\. Comparison of controlled release properties of matrices prepared by hot melt extrusion, wet granulation and direct compression The aims of this study were to compare controlled drug release properties of matrices prepared by different preparation methods (direct compression, wet granulation and hot melt extrusion) and to investigate the influence of polymer type, drug solubility, drug loading and tablet size on drug release. In addition, an applicability-map was created in order to be a guideline of a suitable preparation technique for controlled release matrices. Matrices prepared from hot melt extrusion showed slower drug release comparing to wet granulation and direct compression because of the denser and lower porosity as well as the high tortuosity of matrices. Drug release was influenced by the polymer type and related to the polymer permeability. Increasing drug solubility and drug loading, irrespective of the preparation methods, increased the drug release. Increasing the matrix size decreased surface area of the matrix and thus decreased the drug release. An applicability-map was created by plotting the drug release rate versus the square root of drug solubility. An acceptable estimation of drug release using the applicability-map was shown. This indicated that the applicability-map facilitated the selection of the most suitable preparation method for matrix tablet production of a specific drug. 2\. Hot melt extrusion for enteric and controlled release mini-matrices preparation The aim of this study was to investigate the feasibility of hot melt extrusion to produce mini-matrices with both enteric and controlled release properties. Cellulosic (HPMCAS and HPMCP) and methacrylate (Eudragit® L100-55, Eudragit® S100) enteric polymers were investigated as carrier materials. The cellulosic polymers had a much lower molecular weight than the methacrylate polymers and thus required lower process temperatures, less plasticizer and showed less die swell. Mini-matrices showed good mechanical properties in both wet and dry state that can ensure a reliable drug release without rupturing by mechanical stress. Mini-matrices showed acceptable enteric properties with different release rates in pH 6.8. This was attributed to the different pH-solubilities of the polymers (pH threshold). Drugs with various solubilities i.e., diprophylline, theophylline, carbamazepine) were incorporated in Eudragit® L100-55, Eudragit® S100 and HPMCAS-HF matrices. Diprophylline and carbamazepine exhibited a plasticizing effect on the polymer matrix by decreasing the Tg of the polymer matrix thus leading to easier processing. All mini-matrices provided acceptable enteric properties. In pH 6.8, polymer matrices with low pH threshold polymer rapidly released diprophylline and theophylline whereas controlled release of carbamazepine was obtained. On the other hand, a higher pH threshold polymer achieved controlled release for all drugs. Blends of Eudragit® S100/pH 7.0 and HPMCAS-MF/pH 5.5 were investigated to obtain flexible release properties. Increasing HPMCAS-MF led to easier processing. Although drug release was increased with increasing HPMCAS-MF, matrices with Eudragit® S100: HPMCAS-MF ratios up to 1:2 still passed the enteric requirement. The potential of hot melt extruded matrices (Eudragit® S100 or its blend with HPMCAS) for colonic drug delivery was also investigated using 5-ASA as a model drug. 5-ASA was not released in 0.1 N HCl but slightly released in pH 6.8 and completely released in pH 7.4, indicating the potential use for colonic drug delivery. 3\. Enteric failure of Eudragit® L100-55 coated propranolol HCl pellets In this study, Eudragit® L100-55 coated propranolol HCl pellets did not fulfill the enteric requirement. The premature drug release was attributed to the dissolution of the polymer coating showing in the macroscopic picture after drug release. Decreasing the coating level and increasing the drug loading resulted in increased drug release and was consistent with the degree of dissolution of the polymer coating. To investigate the influence of a water soluble drug on the dissolution of the polymer coating, propranolol HCl was replaced with diprophylline. Diprophylline pellets exhibited a slower drug release compared to propranolol HCl pellets. This was attributed to the fact that diprophylline pellets did not result in any visible dissolution of the polymer coating. The dissolution of Eudragit® L100-55 coating depended also on the type of the release medium (0.1N HCl > 0.001N HCl > water), but irrespective of the core type (non- pareils or microcrystalline cellulose core). Eudragit® L100-55 could dissolve in the concentrated propranolol HCl solution and precipitate upon dilution. The polymer dissolution can possibly be explained by the surfactant behavior of propranolol HCl. The surfactant behavior of propranolol HCl was confirmed by decreasing surface tension of propranolol HCl solution with increasing drug concentration. In addition, Eudragit® L100-55 and some other polymers dissolved in surfactant solutions (cetrimonium bromide and sodium lauryl sulfate). pH measurement, FTIR investigation and particle size analysis revealed that the polymer dissolution was not caused by the drug-induced pH change, salt formation between drug and polymer, but could be attributed to the polymer-surfactant aggregation. In order to prevent the failure in gastric resistance, a HPMC seal coat was placed between the drug layer and the Eudragit® L100-55 coating layer. The seal coat prolonged the propranolol HCl release, but could not completely prevent the polymer dissolution and premature drug release.
1\. Vergleich der kontrollierten Freisetzung aus Matrices hergestellt mittels Schmelzextrusion, Feuchtgranulierung und Direkttablettierung Ziele dieser Studie waren die kontrollierte Freisetzung aus Matrices zu vergleichen, die mittels verschiedener Herstellungsverfahren hergestellt wurden (Direkttablettierung, Feuchtgranulierung und Schmelzextrusion) und den Einfluss der Polymerart, Wirkstofflöslichkeit, Wirkstoffbeladung und Tablettengröße auf die Wirkstofffreisetzung zu untersuchen. Zusätzlich wurde eine Anwendbarkeitskarte entwickelt um als Richtlinie für geeignete Herstellungsverfahren für kontrolliert freisetzende Matrices zu dienen. Matrices, die mittels Schmelzextrusion hergestellt wurden, wiesen eine langsamere Wirkstofffreisetzung im Vergleich zu mittels Feuchtgranulierung und Direkttablettierung hergestellter auf infolge der dichteren und niedrigeren Porosität sowie der höheren Tortuosität der Matrices. Die Wirkstofffreisetzung wurde durch die Polymerart und die damit verbundene Polymerpermeabilität beeinflusst. Eine erhöhte Wirkstofflöslichkeit und Wirkstoffbeladung erhöhte die Wirkstofffreisetzung unabhängig vom Herstellungsverfahren. Eine Erhöhung der Matrixgröße erniedrigte die Matrixoberfläche und erniedrigte somit die Wirkstofffreisetzung. Eine Anwendbarkeitskarte wurde entwickelt, indem die Wirkstofffreisetzungsrate gegen die Quadratwurzel der Wirkstofflöslichkeit aufgetragen wurde. Eine akzeptable Einschätzung der Wirkstofffreisetzung mittels der Anwendbarkeitskarte wurde gezeigt. Das bedeutet, dass die Anwendbarkeitskarte die Auswahl des am meisten geeigneten Herstellungsverfahrens für die Herstellung von Matrixtabletten spezieller Wirkstoffe erleichtert. 2\. Schmelzextrusion für die Herstellung von enterisch und kontrolliert freisetzenden Minimatrices Ziel dieser Studie war es die Möglichkeit zu untersuchen, mittels Schmelzextrusion Minimatrices mit enterischer und kontrollierter Freisetzung herzustellen. Cellulosen (HPMCAS und HPMCP) und Methacrylate (Eudragit® L100-55, Eudragit® S100) als enterische Polymere wurden als Trägermaterial untersucht. Die Cellulosen hatten ein viel kleineres Molekulargewicht als die Methacrylate und benötigten somit eine niedrigere Verarbeitungstemperatur, weniger Weichmacher und wiesen eine geringere Strangaufweitung auf. Die Minimatrices wiesen sowohl im feuchten als auch im trockenen Zustand gute mechanische Eigenschaften auf, was eine verlässliche Wirkstofffreisetzung gewährleisten kann ohne Risse durch mechanischen Stress. Die Minimatrices zeigten akzeptable enterische Eigenschaften mit unterschiedlichen Freisetzungsraten in pH 6.8. Das war den unterschiedlichen pH-Löslichkeiten (pH-Schwellenwert) der Polymere zuzuschreiben. Wirkstoffe mit unterschiedlichen Löslichkeiten (z.B. Diprophyllin, Theophyllin, Carbamazepin) wurden in Eudragit® L100-55, Eudragit® S100 und HPMCAS-HF Matrices eingearbeitet. Diprophyllin und Carbamazepin zeigten einen weichmachenden Effekt auf die Polymermatrix durch eine Tg-Erniedrigung der Polymermatrix, und führten somit zu einer erleichterten Verarbeitung. Alle Minimatrices wiesen akzeptable enterische Eigenschaften auf. . In pH 6.8 setzten die Polymermatrices mit einem niedrigeren pH-Schwellenwert Diprophyllin und Theophyllin schnell frei, wohingegen eine kontrollierte Freisetzung von Carbamazepin erreicht wurde. Auf der anderen Seite, erreichte ein Polymer mit höherem pH-Schwellenwert eine kontrollierte Freisetzung aller Wirkstoffe. Mischungen aus Eudragit® S100/pH 7.0 und HPMCAS-MF/pH 5.5 wurden untersucht um flexible Freisetzungseigenschaften zu erhalten. Eine Erhöhung von HPMCAS-MF führte zu einer erleichterten Verarbeitung. Obwohl die Wirkstofffreisetzung erhöht war mit erhöhtem HPMCAS-MF, erfüllten Matrices mit einem Verhältnis von Eudragit® S100: HPMCAS-MF bis zu 1:2 immernoch die enterischen Anforderungen. Das Potenzial der schmelzextrudierten Matrices (Eudragit® S100 oder dessen Mischungen mit HPMCAS) für gezielte Wirkstofffreisetzung im Kolon wurde ebenfalls untersucht mit 5-ASA als Modelwirkstoff. 5-ASA wurde nicht in 0.1 N HCl aber schwach in pH 6.8 freigesetzt und komplett in pH 7.4, was auf den möglichen Nutzen für eine gezielte Freisetzung im Kolon hinweist. 3\. Enterisches Versagen von Eudragit® L100-55 überzogenen Propranolol HCl Pellets In dieser Studie erfüllten die mit Eudragit® L100-55 überzogenen Propranolol HCl Pellets nicht die enterischen Anforderungen. Die vorzeitige Wirkstofffreisetzung war der Auflösung des Polymerüberzugs zuzuschreiben, zu sehen auf den makroskopischen Bildern nach der Wirkstofffreisetzung. Eine Erniedrigung des Überzugslevels und eine Erhöhung der Wirkstoffbeladung resultierte in einer erhöhten Wirkstofffreisetzung und war übereinstimmend mit dem Grad der Auflösung des Polymerüberzugs. Um den Einfluss eines wasserlöslichen Wirkstoffes auf die Auflösung des Polymerüberzugs zu untersuchen, wurde Propranolol HCl ersetzt durch Diprophyllin. Die Diprophyllin-haltigen Pellets wiesen eine langsamere Wirkstofffreisetzung auf im Vergleich zu den Propranolol HCl-haltigen. Das ist dem Fakt zuzuschreiben, dass die Diprophyllin-haltigen Pellets keine sichtbare Auflösung des Polymerüberzugs aufzeigten. Auflösung vom Eudragit® L100-55-Überzug hängt auch vom Freisetzungsmedium ab (0.1 N HCl > 0.001 N HCl > Wasser), ist aber unabhängig vom Starterkern-Typ (Zuckerstarterkern oder Starterkern aus mikrokristalliner Cellulose). Eudragit® L100-55 konnte in konzentrierter Propranolol HCl-Lösung aufgelöst werden und präzipitierte bei Verdünnung dieser. Daher ist die Auflösung des Polymerüberzugs dem Ausgesetztsein der konzentrierten Propranolol HCl-Lösung im Inneren des Pellets zuzuschreiben. Bei der Verdünnung von Propranolol HCl durch das vorhandene Medium, präzipitierte das Polymer als Gelschicht um die Pellets herum. Die Auflösung des Polymers kann möglicherweise durch das Tensid-Verhalten von Propranolol HCl erklärt werden. Das Tensid-Verhalten von Propranolol HCl wurde bestätigt durch die Erniedrigung der Grenzflächenspannung von Propranolol HCl-Lösungen bei Erhöhung der Wirkstoffkonzentration. Außerdem lösen sich Eudragit® L100-55 und einige andere Polymere in Tensidlösungen auf (Cetrimoniumbromid und Natriumlaurylsulfat). pH-Messungen, FTIR-Untersuchungen und Partikelgrößenanalyse deckten auf, dass die Polymerauflösung nicht bedingt war durch wirkstoffinduzierte pH-Veränderungen, Salzbildung zwischen Wirkstoff und Polymer, sondern der Polymer-Tensid-Aggregation zugeschrieben werden kann. Um das Versagen der Magensaftresistenz zu verhindern, wurde ein HPMC- Schutzüberzug zwischen die Wirkstoffschicht und die Eudragit® L100-55-Überzugsschicht gelegt. Der Schutzüberzug verlangsamte die Propranolol HCl-Freisetzung, konnte aber die Polymerauflösung und vorzeitige Wirkstofffreisetzung nicht komplett verhindern.
