Monoclonal antibodies (mAbs) are successful treatment options in a variety of therapeutic areas, including cancer and inflammatory diseases. Even though introduction of infliximab (IFX) – the first mAb for inflammatory bowel diseases (IBD) – is considered a revolutionary step in IBD treatment, over the course of time challenges of IFX therapy arose. Given informative clinical data, quantitative approaches, such as pharmacometrics, are increasingly recognised for their potential to provide a deeper mechanistic understanding and contribute to overcoming clinical challenges, thus improving IBD therapy success. This work aimed to contribute to improving success of IBD treatment and the rational use of IFX. Insights in (1) dynamic exposure-biomarker relationship, (2) clearance mechanisms of mAbs and relevance of study design, and (3) pharmacokinetic (PK) behaviour of IFX in pregnancy are reported. Within this thesis the first population nonlinear mixed-effects (NLME) PK/PD model that quantitatively describes the IFX dose-exposure-CRP concentration relationship was developed. The model provides mechanistic insights, e.g. on significant factors influencing the IFX PK and the maximum inhibitory effect of IFX on CRP synthesis, and has been employed to assess the standard IFX dosing regimen, whereby potentially advantageous dosing regimens were identified. Moreover, the developed model can be further utilised to support Therapeutic Drug Monitoring and clinical decision-making. While the quantitative approaches are powerful tools, the methodology alone cannot overcome the limitations of the clinical data used for the model development. Adequately informative data are a prerequisite for a quantitative analysis, highlighting the importance of the clinical study design. Within the herein reported work, this aspect was addressed using cetuximab – an anti-EGFR oncology mAb – as a case study, due to a highly informative dataset available for this drug. Firstly, the most comprehensive NLME PK model of cetuximab was developed, which revealed both an exposure- and a time-dependency of clearance. The model was subsequently utilised to identify clinical study design characteristics relevant for the identification of the mechanistic clearance model. The provided guidelines can be extrapolated for analyses of other mAbs as well. The importance of rich sampling for a detailed PK characterisation is emphasised, and guidance on the methodological aspects of such an analysis (e.g. model selection relative to study design) and choice of exposure metrics used for exposure-response analyses given. Recognising the need for a more elaborate comprehension of IBD therapy in special populations, a part of the herein disclosed work focused on pregnant IBD patients receiving IFX. In addition to general therapy challenges, pregnancy opens additional clinical questions with respect to both safety and efficacy of IBD treatment, in pregnant patient and foetus alike. The herein developed population NLME PK model of IFX in pregnancy is the first such model reported. The model provided insights in the impact of pregnancy on IFX PK, revealing a decreased IFX clearance in the second and third trimesters. The need for a consensus on IFX PK target in IBD management is emphasised, as well as the importance of monitoring of anti-drug antibodies regardless of the pregnancy status. Altogether, these findings provide a better understanding of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of IFX in IBD patients and the developed models offer a basis for model-informed precision dosing.
Monoklonale Antikörper (mAb) gehören zu den etablierten Arzneimitteltherapien für Indikationen wie Onkologie und Entzündungserkrankungen. Die Einführung von Infliximab (IFX) – dem ersten mAb zur Behandlung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen (IBD) – stellte eine Revolution in der Behandlung von IBD dar, die allerdings von einigen Komplikationen begleitet wird. Quantitative Ansätze wie die Pharmakometrie können ein tieferes mechanistisches Verständnis ermöglichen, um die Therapieherausforderungen zu bewältigen und die IBD-Therapie zu optimieren. Ziel dieser Arbeit war dazu beizutragen, den Therapieerfolg in der IBD-Behandlung und den rationalen Einsatz von IFX zu verbessern. Dazu sollen Erkenntnisse in (1) den dynamische Expositions-Biomarker-Zusammenhang, (2) die Eliminationsmechanismen von mAbs sowie die Relevanz des Studiendesigns hierfür und (3) die Pharmakokinetik (PK) von IFX während der Schwangerschaft erarbeitet werden. Das entwickelte PK/pharmakodynamische (PD) Populationsmodell ist das erste Modell, das die Zusammenhänge zwischen der IFX-Dosis, der Exposition und der Konzentration des C-reaktive Proteins (CRP) quantitativ charakterisiert. Das Modell bietet mechanistische Einblicke, wie z.B. wesentliche Faktoren, die die IFX-PK beeinflussen und den maximalen inhibitorischen Effekt von IFX auf die CRP Synthese, und wurde genutzt, um das standardmäßige IFX-Dosierungsschema neu zu bewerten. Dabei wurden potenziell verbesserte Dosierungsschemata identifiziert. Das entwickelte Modell kann für das Therapeutische Drug Monitoring sowie als Basis für klinische Entscheidungen genutzt werden. Die erarbeiteten quantitativen Ansätze sind auf aussagekräftige und informative klinische Daten angewiesen. Daher wurde in dieser Arbeit auch die Relevanz des klinischen Studiendesigns für die pharmakometrische Analyse erforscht. Dafür wurde Cetuximab – ein anti-EGFR mAb gegen Tumorerkrankungen – aufgrund der umfangreicheren Datenverfügbarkeit als Modellarzneistoff gewählt. Das entwickelte Modell ist das erste PK-Populationsmodell für Cetuximab, das sowohl die Expositions- als auch die Zeitabhängigkeit der Cetuximab-Elimination systematisch untersucht. Das Modell wurde danach angewandt, um die entscheidenden Merkmale eines klinischen Studiendesigns, die für die Bestimmung des mechanistischen Eliminationsmodells relevant sind, zu identifizieren. Die Empfehlungen können ebenso auf Populationsanalysen von anderen mAbs extrapoliert werden. Die Wichtigkeit eines umfangreichen Samplings für eine detaillierte PK-Charakterisierung wurde besonders hervorgehoben, und es wurden Hinweise zu methodischen Aspekten einer solchen Analyse und zur Auswahl von Expositionsmetriken gegeben, die für Expositions-Wirkungs-Analysen verwendet werden. In Speziellen Patientengruppen ist es erforderlich, ein besseres Verständnis für die IBD-Therapie zu gewinnen. Daher lag der Fokus in einem weiteren Teil dieser Arbeit auf schwangeren IBD-Patientinnen, die IFX erhalten. Neben den allgemeinen therapeutischen Herausforderungen führt eine Schwangerschaft zu zusätzlichen klinischen Fragen hinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeit der IBD-Behandlung, sowohl bei der schwangeren Patientin als auch beim Fötus. Das hier entwickelte Populationsmodell, das die IFX PK in der Schwangerschaft charakterisiert, ist das erste derartige Modell. Das Modell ergab neue Einblicke in die Auswirkungen der Schwangerschaft auf die IFX PK und zeigte, dass die Elimination von IFX im zweiten und dritten Trimenon vermindert war. Darüber hinaus zeigte diese Arbeit den Bedarf eines Konsensus über die IFX PK-Zielkonzentration sowie die Bedeutung des Monitorings von Anti-IFX-Antikörpern, unabhängig vom Schwangerschaftsstatus. Insgesamt wurde im Rahmen dieser Arbeit ein verbessertes Verständnis über die PK und PD von IFX in IBD-Patienten geschaffen. Die entwickelten Modelle bieten die Grundlage für ein sogenanntes „Model-informed precision dosing“, ein modellbasiertes Therapeutisches Drug Monitoring.