Entwicklung von Pelletformulierungen mit retardierter pH-unabhängiger Wirkstofffreisetzung für schwach basische Arzneistoffe

Abstract

Ziel der Arbeit war die Entwicklung von Pelletformulierungen mit retardierter pH-unabhängiger Wirkstofffreisetzung für den schwach basischen Arzneistoff SAG / ZK. Wegen seiner schwach basischen Natur zeigte der Arzneistoff eine pH- abhängige Löslichkeit. Pellets wurden durch Extrusion / Sphäronisation und anschließendes Filmcoating hergestellt. Eine Wirkstoffabgabe unabhängig vom pH-Wert des Freisetzungsmediums wurde durch die Anwendung zweier Lösungsansätze verwirklicht. Zum einen wurden organische Säuren als pH- Modifizierer der Pelletkernformulierung zugesetzt, um einen niedrigen pH-Wert im Inneren der Pellets zu erzeugen, wodurch die Wirkstofflöslichkeit erhöht wird. Zum anderen wurden Schichten aus unlöslichem retardierenden Polymer und magensaftresistentem Polymer auf Pelletkerne aufgetragen, um die Permeabilität des Polymerüberzugs entgegengesetzt zur Wirkstofflöslichkeit einzustellen. Durch einen nur 15%igen (% m/m bezogen auf die Pelletkerngesamtmasse) Fumarsäureanteil in Pellets, die mit unlöslichem Polyvinylacetat (Kollicoat® SR 30 D) überzogen wurden, konnte eine pH-unabhängige retardierte Wirkstofffreisetzung erreicht werden. Überzogene Pellets, die 15 % Weinsäure enthielten, zeigten dagegen weiterhin eine vom pH-Wert des Mediums abhängige Arzneistofffreisetzung. Begründet werden konnten die Unterschiede in der resultierenden Freisetzung durch das Vorhandensein zweier die Freisetzung beeinflussenden Mechanismen. Während die Wirkstofffreisetzung aus fumarsäurehaltigen Formulierungen hauptsächlich durch die Senkung des Mikro- pH-Wertes innerhalb der Pellets verursacht wurde, konnte für die Weinsäure, die sehr schnell aus der Formulierung herausgelöst wurde, hauptsächlich die Erhöhung der Porosität des Pelletkerns als freisetzungsbeschleunigender Mechanismus festgestellt werden. Durch röntgendiffraktometrische Messungen konnte die Bildung anderer Wirkstoffmodifikationen oder Umsalzungen während des Herstellprozesses ausgeschlossen werden. Durch die Kombination einer unlöslichen kernnahen Polymerschicht aus Polyvinylacetat (Kollicoat® SR 30 D) und einer magensaftresistenten äußeren Polymerschicht aus Methacrylsäure-Ethylacetat-Copolymer (Kollicoat® MAE 30 DP) konnte eine pH-unabhängige Wirkstoffabgabe erreicht werden. Allerdings war das resultierende Niveau der Wirkstofffreisetzung für eine oral applizierbare retardierende Arzneiform zu gering. Durch osmotisch aktive Hilfsstoffe, die in die Kernformulierung eingearbeitet wurden, konnte die Wirkstoffabgabe in verschiedenen Medien erhöht werden. Sowohl die ionischen osmotisch aktiven Hilfsstoffe Natriumchlorid und Kaliumchlorid als auch die nicht-ionische Saccharose bewirkten bei einem 15%igen Anteil am Pelletkern eine pH- unabhängige Wirkstofffreisetzung. Ein osmotisch getriebener Freisetzungsmechanismus wurde nachgewiesen.

The objective of the study was to develop extended release pellet formulations with pH-independent drug release for the weakly basic drug SAG / ZK. A strong pH-dependent solubility was observed because of the weakly basic nature of the drug substance. Pellets were prepared by extrusion / spheronization followed by film coating. Two methods were used to overcome the problem of pH-dependent drug release. Firstly, organic acids were added to the core formulation in order to lower the micro-environmental pH inside the pellet core and therefore to increase the solubility of the drug substance in media with higher pH- values. Secondly, layers of an insoluble extended release polymer and an enteric polymer were applied onto pellet cores in order to reach a pH- independent drug release by adjusting the polymer permeability contrary to the drug solubility. Coated pellet formulations with a 15 % (% w/w based on the core weight) fumaric acid content as pH-modifier showed pH-independent drug release. However, the drug release from coated pellets with a 15 % tartaric acid content stayed dependent on the pH of the medium. The drug release patterns of fumaric acid formulations were found to be mainly influenced by the pH-adjusting properties of the organic acid. In contrast, the increasing porosity of the core pellets mainly influenced the dissolution behavior of tartaric acid containing formulations. X-ray diffraction studies showed no recrystallisation or the formation of new salts of the active ingredient and the organic acid during the preparation of the core beads. Pellets coated with a first layer of an insoluble polymer (Kollicoat® SR 30 D) and a second layer of an enteric polymer (Kollicoat® MAE 30 DP) showed a pH- independent drug release. The resulting dissolution level was to low for an oral extended release application. An increase in drug release was reached by the addition of different osmotically active excipients to the core formulation. Pellet formulations with a 15 % (% w/w based on the core weight) content of ionic excipients as sodium chloride and potassium chloride and the nonionic excipient sucrose showed pH-independent drug release. The drug release from double-layered pellet formulations with an addition of osmotically active ingredients was shown to be osmotically driven.