INTRODUCTION: Polytrauma has a bimodal mortality peak. While the majority of mortality occurs prehospital, a significant number of patients die during the ICU phase of care because of a severe immune response, which is caused by the initial interaction of haemorrhagic shock and direct tissue trauma. The resulting ischemia and tissue destruction trigger the release of danger associated molecular patterns (DAMPs), leading to a systemic immune response syndrome (SIRS) resulting in organ failure. Interleukin-6 (IL6) plays a central role within that immune response, which signals through a membrane bound (IL6R) and a soluble IL6 receptor (sIL6R). IL6 and the sIL6R can form an agonistic IL6/sIL6R-complex, activating numerous cells that are usually not IL6 responsive, a process called transsignaling. IL6 transsignaling appears to be an important mechanism in trauma; while it is still poorly understood, it represents a promising target. We attempted to demonstrate that modulation of the IL6 transsignaling can attenuate the devastating immune response after polytrauma.
METHODOLOGY: Implementing a novel murine multiple trauma model, mice were assigned to one of three study arms, sham, fracture or polytrauma. The mice were given general anaesthesia and received an ipsilateral femur- and tibia fracture (fracture group), a haemorrhagic shock in addition to the fractures (polytrauma group), or no further intervention (sham group). Half of the animals received the intervention without immunomodulation, while the other half had application of a sIL6R antibody afterwards. After 6 h, 24 h, 48 h or 21 d the mice were euthanised, blood samples were analysed for IL6 and sIL6R serum levels, and organs were analysed for neutrophil infiltration and end organ damage.
RESULTS: IL6 and sIL6R showed a rapid peak concentration at 6 hours after trauma. Both biomarkers increased moderately after fracture and much more markedly after polytrauma. Biomarkers were reduced significantly by blocking transsignaling via sIL6R Mab application. Murine shock organ analysis also illustrated significant neutrophil infiltration 6 hours following polytrauma, which was also abated via sIL6R Mab application. Furthermore, end organ damage was reduced by sIL6R Mab application in murine polytrauma.
CONCLUSION: The study results highlight the importance of IL6 transsignaling in polytrauma, with haemorrhagic shock being a major trigger of inflammatory response, and especially of sIL6R expression. Modulation of IL6 transsignaling shows promise in the prevention of adverse events like organ failure and should be targeted in future research.
EINLEITUNG: Die Mortalität des Polytraumas stellt sich bimodal dar. Während ein Großteil der Todesopfer prähospital auftritt, verstirbt ein immer noch relevanter Anteil von Patienten während der Intensivtherapie aufgrund einer ausgeprägten Immunreaktion. Diese ist auf das initiale Zusammenwirken von hämorrhagischem Schock und direktem Gewebetrauma zurückzuführen, welches aufgrund von resultierender Ischämie und Gewebezerstörung die Freisetzung von „danger associated molecular patterns“ (DAMPs) bewirkt. Dies führt zu einer systemischen Immunantwort (SIRS), welches Multiorganversagen begünstigt. Hierbei spielt Interleukin-6 (IL6) eine zentrale Rolle, dessen Signalkaskade sowohl membrangebunden (IL6R), als auch mit löslichem Antikörper (sIL6R) möglich ist. IL6 und sIL6R können dabei einen agonistischen Komplex hervorbringen, welcher an zahlreichen, sonst nicht IL6 sensiblen Zellen wirken kann, ein Mechanismus der „Transsignaling“ genannt wird. IL6 Transsignaling scheint auch beim Trauma eine wichtige Rolle zu spielen, obwohl dies bisher noch wenig erforscht ist, weshalb in dieser Arbeit die Relevanz des Transsignaling dargestellt und die Möglichkeit der Immunmodulation zur Reduktion der massiven Immunantwort nach Polytrauma überprüft werden soll.
METHODIK: Im Rahmen der Etablierung eines neuen murinen Polytraumamodells wurden Mäuse in die Studiengruppen Sham, Fraktur und Polytrauma aufgeteilt, erhielten eine Narkose und anschließend eine ipsilaterale Femur- und Tibiafraktur (Frakturgruppe), einen hämorrhagischen Schock zusätzlichen zu den Frakturen (Polytraumagruppe) oder keine weitere Intervention (Shamgruppe). Die Hälfte der Tiere bekam keine weitere Intervention, die andere Hälfte erhielt postinterventionell einen sIL6R Mab appliziert. Anschließend wurden die Mäuse nach 6 h, 24 h, 48 h oder 21 d euthanasiert, Blutproben zur Messung von IL6 und sIL6R gewonnen, sowie Organe entnommen zur Beurteilung von neutrophiler Infiltration und Endorganschaden.
ERGEBNISSE: IL6 und sIL6R zeigten einen rapiden Anstieg bereits 6 h nach Trauma. Beide Biomarker stiegen mäßig nach Fraktur an, zeigten jedoch einen massiven Anstieg nach Polytrauma, welches durch die Blockade des Transsignaling mittels sIL6R Mab wiederum signifikant reduziert werden konnte. Die Analyse der murinen Schockorgane bestätigte ebenfalls eine signifikante neutrophile Infiltration nach 6 h, welche ebenfalls durch die Applikation des sIL6R Mab reduziert werden konnte. Weiterhin viel ein verminderter Endorganschaden nach sIL6R Mab Gabe beim murinen Polytrauma auf.
SCHLUSSFOLGERUNG: Die Studienergebnisse stellen die zentrale Rolle des IL6 Transsignaling beim Polytrauma dar, wobei sich vor allem der hämorrhagische Schock als treibende Kraft der posttraumatischen Immunantwort zeigt, ebenso als Hauptauslöser für die Produktion von sIL6R. Die Immunmodulation des IL6 Transsignaling beschreibt eine vielversprechende Möglichkeit, um die Folgen der posttraumatischen Immunantwort und insbesondere den Endorganschaden zu minimieren und sollte somit weitergehend untersucht werden.
