dc.contributor.author
Hartge, Martin Maximilian
dc.date.accessioned
2018-06-07T16:27:39Z
dc.date.available
2009-02-03T08:13:38.031Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/2576
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-6777
dc.description
1 Einleitung 6 1.1 Adipositas 6 1.2 Diabetes Mellitus 7 1.3 Molekulare
Mechanismen der Insulinresistenz 8 1.4 Metabolische Auswirkungen der
Insulinresistenz 9 1.5 Das metabolische Syndrom 10 1.6 Die Funktion des
Fettgewebes 11 1.7 Inflammation 11 1.8 Nukleäre Hormonrezeptoren 13 1.9
Peroxisome Proliferator Activated Receptors 13 1.10 PPARγ 14 1.11 PPARγ-
Liganden 15 1.12 Das Fettgewebe als Ziel der insulinsensitivierenden Effekte
von Thiazolidindionen 17 1.13 PPARγ-Regulation adipozytärer Gene und
Verbesserung der Insulinsensitivität 17 1.14 Die Rolle von PPARγ im
inflammatorischen Prozess 18 1.15 PPARγ-aktivierende Angiotensin Typ 1
Rezeptorblocker 19 1.16 Zielsetzung 19 2 Material und Methoden 21 2.1
Materialien 21 2.1.1 Laborgeräte 21 2.1.2 Chemikalien 21 2.1.3 Puffer und
Lösungen 22 2.1.4 Antikörper Immunhistochemie 23 2.1.5 Materialien Tiermodell
23 2.1.6 Tiere 23 2.2 Methoden 23 2.2.1 Tierversuche 23 2.2.2 Metabolische
Phänotypisierung 25 2.2.3 Bestimmung der Körperzusammensetzung 25 2.2.4
Immunhistochemie 25 2.2.5 Gewebehomogenisierung und RNA-Isolation 27 2.2.6
RNA- & DNA-Konzentrationsbestimmung 27 2.2.7 cDNA-Synthese 28 2.2.8
Polymerase-Kettenreaktion 29 2.2.9 Graphische Auswertung 31 2.2.10
Statistische Auswertung 31 3 Ergebnisse 32 3.1 Hochfett-induzierte Adipositas
und Fettgewebsinflammation 32 3.1.1 Körpergewicht 32 3.1.2
Körperzusammensetzung 33 3.1.3 Metabolische Charakterisierung 34 3.1.3.1
Glukosetoleranz 34 3.1.3.2 Insulinsensitivität 35 3.1.4 Immunhistochemische
Analyse der Fettgewebsinflammation 37 3.1.4.1 MAC-3 37 3.1.4.2 CD3 37 3.1.5
RNA-Expressionsanalyse im Fettgewebe 38 3.1.5.1 MCP-1 39 3.1.5.2 F4/80 39
3.1.5.3 SDF-1 40 3.1.5.4 CD3γ 41 3.2 Pharmakologische PPARγ-Aktivierung und
Fettgewebsinflammation 41 3.2.1 Körpergewicht 41 3.2.2Körperzusammensetzung 42
3.2.3 Metabolische Charakterisierung 43 3.2.3.1 Glukosetoleranz 44 3.2.3.2
Insulinsensitivität 45 3.2.4 RNA-Expressionsanalyse im Fettgewebe 46 3.2.4.1
MCP-1 47 3.2.4.2 F4/80 47 3.2.4.3 SDF-1 48 3.2.4.4 CD3γ 49 4 Diskussion 51 4.1
Einfluss infiltrierender T-Lymphozyten 52 4.2 Einfluss von PPARγ-Agonisten auf
die inflammatorisch vermittelte IR 54 4.3 Relevanz des Tiermodells 57 4.4
Nutzen/Risiko-Profil von Rosiglitazon & Telmisartan 57 4.5 Telmisartan uns
SPPARMs 58 5 Zusammenfassung 60 6 Danksagung 62 7 Referenzen 63
dc.description.abstract
In der Entstehung der HFD-induzierten IR-Entwicklung und des daran
anknüpfenden Typ-2-Diabetes spielen inflammatorische Vorgänge eine bedeutende
Rolle. In der vorliegenden Arbeit konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass
im zeitlichen Verlauf der IR-Pathogenese zuerst T-Lymphozyten das Fettgewebe
infiltrieren um dann die nachfolgende Makrophagen-Rekrutierung zu vermitteln.
Bereits zum Zeitpunkt der T-Lymphozyten-Präsenz besteht eine signifikant
verschlechtere Glukosetoleranz und Insulinsensitivität, was auf einen Einfluss
der T-Lymphozyten nahe legt. Durch die Medikation mit den PPARγ-aktivierenden
Substanzen Rosiglitazon und Telmisartan konnten die beobachteten Effekte auf
das inflammatorische Milieu und die Insulin- bzw. Glukosehomöostase verbessert
werden. Die anti-inflammatorischen sowie insulinsentivierenden Effekte der
PPARγ-Aktivierung im Fettgewebe scheinen wesentlich auch über die Effekte auf
T-Lymphozyten und Makrophagen vermittelt zu sein. Zusätzlich spielt die
Regulation der Adipozytenfunktion eine zentrale Rolle bei der
pharmakologischen Aktivierung von PPARγ im Fettgewebe. Insgesamt konnte somit
PPARγ als Bindeglied zwischen Fettgewebsinflammation, Adipozyten und
Insulinresistenz charakterisiert werden. Diese Ergebnisse unterstützen die
herausragende Bedeutung dieses Rezeptors als pharmakologisches Zielmolekül für
zukünftige Therapie kardio-metabolischer Erkrankungen.
de
dc.description.abstract
Inflammatory processes play a significant role during the origin of HFD-
induced IR-development and the following type 2 diabetes. In the present work
it could be demonstrated for the first time that during the IR pathology
primarily T-lymphocytes infiltrate the adipose tissue to mediate the
subsequent macrophage recruitment. Already at the time point of the
T-lymphocyte presence exists significantly declined glucose tolerance and
insulin sensitivity which suggests an influence of the T-lymphocytes. By
medication of the PPARγ activating agents Rosiglitazone and Telmisartan the
observed effects on the inflammatory milieu and the insulin respective glucose
homoeostasis could be improved. The anti inflammatory and insulin
sensitisation effect of the PPARγ activation inside the adipose tissue seem to
be mediated also importantly by effects on T-lymphocytes and macrophages.
Furthermore, the regulation of the adipocyte function plays a central role in
the pharmacological activation of PPARγ in the adipose tissue. Summarising,
PPARγ could be characterised as a connection between adipose tissue
inflammation, adipocytes and insulin resistance. These results support the
major impact of this receptor as pharmacological target molecule for future
therapy of cardio-metabolic diseases.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
thiazolidindione
dc.subject
angiotensin II type 1 receptor blocker
dc.subject
adipose tissue
dc.subject
isulin resistance
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::540 Chemie
dc.title
Regulation der Fettgewebsinflammation durch Liganden von Peroxisome
Proliferator Activated Receptor γ
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Ronald Gust
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Ulrich Kintscher
dc.date.accepted
2009-01-27
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000008048-6
dc.title.translated
Regulation of the adipose tissue inflammation by ligands of Peroxisome
Proliferator Activated Receptor γ
en
refubium.affiliation
Biologie, Chemie, Pharmazie
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000008048
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000005040
dcterms.accessRights.dnb
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dcterms.accessRights.openaire
open access