id,collection,dc.contributor.author,dc.contributor.firstReferee,dc.contributor.furtherReferee,dc.contributor.gender,dc.date.accepted,dc.date.accessioned,dc.date.available,dc.date.issued,dc.description,dc.description.abstract[de],dc.description.abstract[en],dc.format.extent,dc.identifier.uri,dc.identifier.urn,dc.language,dc.rights.uri,dc.subject,dc.subject.ddc,dc.title,dc.title.translated[en],dc.type,dcterms.accessRights.dnb,dcterms.accessRights.openaire,dcterms.format[de],refubium.affiliation[de],refubium.mycore.derivateId,refubium.mycore.fudocsId "8c9e657e-7ecf-465a-9cb4-5e6a1c0d7114","fub188/14","Hartge, Martin Maximilian","Prof. Dr. Ronald Gust","Prof. Dr. Ulrich Kintscher","n","2009-01-27","2018-06-07T16:27:39Z","2009-02-03T08:13:38.031Z","2008","1 Einleitung 6 1.1 Adipositas 6 1.2 Diabetes Mellitus 7 1.3 Molekulare Mechanismen der Insulinresistenz 8 1.4 Metabolische Auswirkungen der Insulinresistenz 9 1.5 Das metabolische Syndrom 10 1.6 Die Funktion des Fettgewebes 11 1.7 Inflammation 11 1.8 Nukleäre Hormonrezeptoren 13 1.9 Peroxisome Proliferator Activated Receptors 13 1.10 PPARγ 14 1.11 PPARγ- Liganden 15 1.12 Das Fettgewebe als Ziel der insulinsensitivierenden Effekte von Thiazolidindionen 17 1.13 PPARγ-Regulation adipozytärer Gene und Verbesserung der Insulinsensitivität 17 1.14 Die Rolle von PPARγ im inflammatorischen Prozess 18 1.15 PPARγ-aktivierende Angiotensin Typ 1 Rezeptorblocker 19 1.16 Zielsetzung 19 2 Material und Methoden 21 2.1 Materialien 21 2.1.1 Laborgeräte 21 2.1.2 Chemikalien 21 2.1.3 Puffer und Lösungen 22 2.1.4 Antikörper Immunhistochemie 23 2.1.5 Materialien Tiermodell 23 2.1.6 Tiere 23 2.2 Methoden 23 2.2.1 Tierversuche 23 2.2.2 Metabolische Phänotypisierung 25 2.2.3 Bestimmung der Körperzusammensetzung 25 2.2.4 Immunhistochemie 25 2.2.5 Gewebehomogenisierung und RNA-Isolation 27 2.2.6 RNA- & DNA-Konzentrationsbestimmung 27 2.2.7 cDNA-Synthese 28 2.2.8 Polymerase-Kettenreaktion 29 2.2.9 Graphische Auswertung 31 2.2.10 Statistische Auswertung 31 3 Ergebnisse 32 3.1 Hochfett-induzierte Adipositas und Fettgewebsinflammation 32 3.1.1 Körpergewicht 32 3.1.2 Körperzusammensetzung 33 3.1.3 Metabolische Charakterisierung 34 3.1.3.1 Glukosetoleranz 34 3.1.3.2 Insulinsensitivität 35 3.1.4 Immunhistochemische Analyse der Fettgewebsinflammation 37 3.1.4.1 MAC-3 37 3.1.4.2 CD3 37 3.1.5 RNA-Expressionsanalyse im Fettgewebe 38 3.1.5.1 MCP-1 39 3.1.5.2 F4/80 39 3.1.5.3 SDF-1 40 3.1.5.4 CD3γ 41 3.2 Pharmakologische PPARγ-Aktivierung und Fettgewebsinflammation 41 3.2.1 Körpergewicht 41 3.2.2Körperzusammensetzung 42 3.2.3 Metabolische Charakterisierung 43 3.2.3.1 Glukosetoleranz 44 3.2.3.2 Insulinsensitivität 45 3.2.4 RNA-Expressionsanalyse im Fettgewebe 46 3.2.4.1 MCP-1 47 3.2.4.2 F4/80 47 3.2.4.3 SDF-1 48 3.2.4.4 CD3γ 49 4 Diskussion 51 4.1 Einfluss infiltrierender T-Lymphozyten 52 4.2 Einfluss von PPARγ-Agonisten auf die inflammatorisch vermittelte IR 54 4.3 Relevanz des Tiermodells 57 4.4 Nutzen/Risiko-Profil von Rosiglitazon & Telmisartan 57 4.5 Telmisartan uns SPPARMs 58 5 Zusammenfassung 60 6 Danksagung 62 7 Referenzen 63","In der Entstehung der HFD-induzierten IR-Entwicklung und des daran anknüpfenden Typ-2-Diabetes spielen inflammatorische Vorgänge eine bedeutende Rolle. In der vorliegenden Arbeit konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass im zeitlichen Verlauf der IR-Pathogenese zuerst T-Lymphozyten das Fettgewebe infiltrieren um dann die nachfolgende Makrophagen-Rekrutierung zu vermitteln. Bereits zum Zeitpunkt der T-Lymphozyten-Präsenz besteht eine signifikant verschlechtere Glukosetoleranz und Insulinsensitivität, was auf einen Einfluss der T-Lymphozyten nahe legt. Durch die Medikation mit den PPARγ-aktivierenden Substanzen Rosiglitazon und Telmisartan konnten die beobachteten Effekte auf das inflammatorische Milieu und die Insulin- bzw. Glukosehomöostase verbessert werden. Die anti-inflammatorischen sowie insulinsentivierenden Effekte der PPARγ-Aktivierung im Fettgewebe scheinen wesentlich auch über die Effekte auf T-Lymphozyten und Makrophagen vermittelt zu sein. Zusätzlich spielt die Regulation der Adipozytenfunktion eine zentrale Rolle bei der pharmakologischen Aktivierung von PPARγ im Fettgewebe. Insgesamt konnte somit PPARγ als Bindeglied zwischen Fettgewebsinflammation, Adipozyten und Insulinresistenz charakterisiert werden. Diese Ergebnisse unterstützen die herausragende Bedeutung dieses Rezeptors als pharmakologisches Zielmolekül für zukünftige Therapie kardio-metabolischer Erkrankungen.","Inflammatory processes play a significant role during the origin of HFD- induced IR-development and the following type 2 diabetes. In the present work it could be demonstrated for the first time that during the IR pathology primarily T-lymphocytes infiltrate the adipose tissue to mediate the subsequent macrophage recruitment. Already at the time point of the T-lymphocyte presence exists significantly declined glucose tolerance and insulin sensitivity which suggests an influence of the T-lymphocytes. By medication of the PPARγ activating agents Rosiglitazone and Telmisartan the observed effects on the inflammatory milieu and the insulin respective glucose homoeostasis could be improved. The anti inflammatory and insulin sensitisation effect of the PPARγ activation inside the adipose tissue seem to be mediated also importantly by effects on T-lymphocytes and macrophages. Furthermore, the regulation of the adipocyte function plays a central role in the pharmacological activation of PPARγ in the adipose tissue. Summarising, PPARγ could be characterised as a connection between adipose tissue inflammation, adipocytes and insulin resistance. These results support the major impact of this receptor as pharmacological target molecule for future therapy of cardio-metabolic diseases.","88 S.","https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/2576||http://dx.doi.org/10.17169/refubium-6777","urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000008048-6","ger","http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen","PPAR gamma||thiazolidindione||angiotensin II type 1 receptor blocker||adipose tissue||inflammation||isulin resistance","500 Naturwissenschaften und Mathematik::540 Chemie","Regulation der Fettgewebsinflammation durch Liganden von Peroxisome Proliferator Activated Receptor γ","Regulation of the adipose tissue inflammation by ligands of Peroxisome Proliferator Activated Receptor γ","Dissertation","free","open access","Text","Biologie, Chemie, Pharmazie","FUDISS_derivate_000000005040","FUDISS_thesis_000000008048"