ALL und AML sind die häufigsten bösartigen Erkrankungen im Kindesalter. Die Behandlung besteht aus einer Polychemotherapie im Rahmen eines multimodalen Therapiekonzeptes. Eine besondere therapeutische Hürde stellt dabei die Resistenz von an einem Tumorrezidiv erkrankten Patienten gegenüber den konventionellen Chemotherapeutika dar. Cisplatin und dessen Analoga sind eine in der Krebstherapie bewährte Klasse, die jedoch mit vielen Nebenwirkungen behaftet ist und bis heute in der Leukämie-Therapie im Kindesalter keine Anwendung findet. Im Fokus der Forschung stehen aktuell unter anderem metallorganische Verbindungen wie beispielsweise Eisen, Ruthenium oder Titanium-Komplexe. Das Ziel ist, neue Wirkstoffe zu entwickeln, die gezielt in den malignen Zellen Apoptose induzieren und dabei idealerweise nebenwirkungsärmer sind als die bisher eingesetzten Substanzen. In dieser Arbeit habe ich die biologische Aktivität Carbonyl-substiutierter Titanocene und deren Wirkung auf maligne Zellen untersucht. Es wurden 17 verschiedene Verbindungen auf ihr antiproliferatives und zytotoxisches Potential untersucht und eine erste Struktur-Wirkungs-Beziehung aufgestellt. Die Versuche erfolgten in vitro mit verschiedenen Tumorzelllinien, ex vivo mit humanen Lymphozyten und in vivo im Mausmodell. Elf der untersuchten Substanzen zeigten eine deutliche Apoptoseinduktion und Proliferationshemmung. Auch in Lymphoblasten von an AML oder ALL erkrankten Kindern zeigten die getesteten Verbindungen teilweise eine Überlegenheit gegenüber den in der Therapie eingesetzten Substanzen. Die beiden potentesten Substanzen (IW283 und IW293) wurden bezüglich des jeweiligen Apoptosepathways untersucht. Beide entfalten ihre Wirkung FADD-unabhängig über den mitochondrialen Pathway. IW283 wurde zusätzlich im Mausmodell getestet. Es zeigte bei einer verhältnismäßig starken Toxizität im Gastrointestinaltrakt die Fähigkeit, das Tumorwachstum um 30% im Vergleich zur Kontrollgruppe zu verlangsamen. Mit der fluoreszierenden Substanz IW293 wurde untersucht, wo die Verbindung intrazellulär angereichert wird. Außerdem wurde an einer gegen Doxorubicin resistenten Zelllinie gezeigt, dass in Tumorzellen Resistenzen gegen herkömmliche Zytostatika von IW283 und IW293 überwunden werden können.
Polychemotherapy as part of a multimodal therapy concept. One of the main obstacles that prevent successful therapy are mechanisms of resistance of cancer cells against certain established drugs. Cisplatin and its analogues are a tried and tested class of antitumor agents, though its shortcomings consist of severe side effects as well as instability and short half-life in the human body. Various research teams are currently focusing on different organometallic compounds such as iron, ruthenium or titanium-complexes substituted with various ligands modulating the efficacy. Pharmacological studies aim at identifying new lead compounds that induce apoptosis specifically in malignant cells. Higher efficacy and availablity are ideally less prone to evoke adverse effects than today’s clinically approved substances. In my thesis I investigated the biological activity of carbonyl- substituted titanocenes and their effect on malignant cells. 17 different compounds were tested in respect of their anti-proliferative and cytotoxic potential. A first structure-response-relationship was established. We conducted in vitro experiments with different human cancer cell lines, ex vivo experiments with human leukemia cells and finally in vivo studies in mice. Eleven of the tested substances induced apoptosis to a considerable degree and showed a remarkable ability to inhibit proliferation. Ex vivo some of the compounds proved superior to substances used in current chemotherapy. Two of the most promising titanocenes (namely IW283 and IW293) were studied in regards to the apoptotic pathway induced by these substances. Both substances acted independently from FADD and apoptosis is induced via the mitochondrial pathway. In addition to mechanistic studies, IW283 was tested in a mouse model, using BJAB-xenografts. While showing relatively high cytotoxicity in the gastrointestinal tract, the agent was able to slow down tumor progression by 30% in comparison to the untreated control. The fluorescent compound IW293 was used to determine the intracellular target. By means of a doxorubicin resistant cell line (BJAB 7-CCA) I showed that both IW283 and IW293 induce apoptosis in resistant cells. Of the tested titanocenes especially IW283 and IW293 showed very promising results and further research should be done to tap the full potential of these substances.
