dc.contributor.author
Wagner, Laura
dc.date.accessioned
2018-06-07T16:07:19Z
dc.date.available
2012-08-30T08:32:43.420Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/2083
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-6285
dc.description.abstract
ALL und AML sind die häufigsten bösartigen Erkrankungen im Kindesalter. Die
Behandlung besteht aus einer Polychemotherapie im Rahmen eines multimodalen
Therapiekonzeptes. Eine besondere therapeutische Hürde stellt dabei die
Resistenz von an einem Tumorrezidiv erkrankten Patienten gegenüber den
konventionellen Chemotherapeutika dar. Cisplatin und dessen Analoga sind eine
in der Krebstherapie bewährte Klasse, die jedoch mit vielen Nebenwirkungen
behaftet ist und bis heute in der Leukämie-Therapie im Kindesalter keine
Anwendung findet. Im Fokus der Forschung stehen aktuell unter anderem
metallorganische Verbindungen wie beispielsweise Eisen, Ruthenium oder
Titanium-Komplexe. Das Ziel ist, neue Wirkstoffe zu entwickeln, die gezielt in
den malignen Zellen Apoptose induzieren und dabei idealerweise
nebenwirkungsärmer sind als die bisher eingesetzten Substanzen. In dieser
Arbeit habe ich die biologische Aktivität Carbonyl-substiutierter Titanocene
und deren Wirkung auf maligne Zellen untersucht. Es wurden 17 verschiedene
Verbindungen auf ihr antiproliferatives und zytotoxisches Potential untersucht
und eine erste Struktur-Wirkungs-Beziehung aufgestellt. Die Versuche erfolgten
in vitro mit verschiedenen Tumorzelllinien, ex vivo mit humanen Lymphozyten
und in vivo im Mausmodell. Elf der untersuchten Substanzen zeigten eine
deutliche Apoptoseinduktion und Proliferationshemmung. Auch in Lymphoblasten
von an AML oder ALL erkrankten Kindern zeigten die getesteten Verbindungen
teilweise eine Überlegenheit gegenüber den in der Therapie eingesetzten
Substanzen. Die beiden potentesten Substanzen (IW283 und IW293) wurden
bezüglich des jeweiligen Apoptosepathways untersucht. Beide entfalten ihre
Wirkung FADD-unabhängig über den mitochondrialen Pathway. IW283 wurde
zusätzlich im Mausmodell getestet. Es zeigte bei einer verhältnismäßig starken
Toxizität im Gastrointestinaltrakt die Fähigkeit, das Tumorwachstum um 30% im
Vergleich zur Kontrollgruppe zu verlangsamen. Mit der fluoreszierenden
Substanz IW293 wurde untersucht, wo die Verbindung intrazellulär angereichert
wird. Außerdem wurde an einer gegen Doxorubicin resistenten Zelllinie gezeigt,
dass in Tumorzellen Resistenzen gegen herkömmliche Zytostatika von IW283 und
IW293 überwunden werden können.
de
dc.description.abstract
Polychemotherapy as part of a multimodal therapy concept. One of the main
obstacles that prevent successful therapy are mechanisms of resistance of
cancer cells against certain established drugs. Cisplatin and its analogues
are a tried and tested class of antitumor agents, though its shortcomings
consist of severe side effects as well as instability and short half-life in
the human body. Various research teams are currently focusing on different
organometallic compounds such as iron, ruthenium or titanium-complexes
substituted with various ligands modulating the efficacy. Pharmacological
studies aim at identifying new lead compounds that induce apoptosis
specifically in malignant cells. Higher efficacy and availablity are ideally
less prone to evoke adverse effects than today’s clinically approved
substances. In my thesis I investigated the biological activity of carbonyl-
substituted titanocenes and their effect on malignant cells. 17 different
compounds were tested in respect of their anti-proliferative and cytotoxic
potential. A first structure-response-relationship was established. We
conducted in vitro experiments with different human cancer cell lines, ex vivo
experiments with human leukemia cells and finally in vivo studies in mice.
Eleven of the tested substances induced apoptosis to a considerable degree and
showed a remarkable ability to inhibit proliferation. Ex vivo some of the
compounds proved superior to substances used in current chemotherapy. Two of
the most promising titanocenes (namely IW283 and IW293) were studied in
regards to the apoptotic pathway induced by these substances. Both substances
acted independently from FADD and apoptosis is induced via the mitochondrial
pathway. In addition to mechanistic studies, IW283 was tested in a mouse
model, using BJAB-xenografts. While showing relatively high cytotoxicity in
the gastrointestinal tract, the agent was able to slow down tumor progression
by 30% in comparison to the untreated control. The fluorescent compound IW293
was used to determine the intracellular target. By means of a doxorubicin
resistant cell line (BJAB 7-CCA) I showed that both IW283 and IW293 induce
apoptosis in resistant cells. Of the tested titanocenes especially IW283 and
IW293 showed very promising results and further research should be done to tap
the full potential of these substances.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Synthetische metallorganische Verbindungen als Apoptoseinduktoren
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. med. Dr. h. c. G. Henze
dc.contributor.furtherReferee
Priv.-Doz. Dr. med. J. Westermann
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. N. Graf
dc.date.accepted
2012-09-07
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000037964-9
dc.title.translated
Synthetic organometallic compounds as inducers of apoptosis
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000037964
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000011264
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access