Hintergrund Die Decision Impact Studie ist eine prospektive Studie, welche den Einfluss des Oncotype DX® auf die Therapieentscheidung für oder gegen eine Chemotherapie untersucht und die erste Studie, welche über prospektive Daten über den Einsatz einer Genexpressionsanalyse bei Frauen mit nodalpositivem frühen Mammakarzinom in Deutschland berichtet. Der Oncotype DX® ermittelt unter Einbeziehung von 21 Genen einen sogenannten Recurrence Score (RS), welcher die individuelle Rezidivwahrscheinlichkeit beim Mammakarzinom erfasst. Weiterhin befasst sich die Studie mit der Frage des Vertrauens der Ärzte und der Patientinnen in die Therapie vor und nach dem Ergebnis des Oncotype DX® und untersucht die tatsächlich durchgeführte Therapieänderung nach Testung. Methoden und Materialien Insgesamt wurden 366 Patientinnen mit einem ER+, HER2/neu negativem, N0/N+ Mammakarzinom im Frühstadium aus 15 Zentren aus Deutschland eingeschlossen. In 66,7 % (n= 244) lag ein N0 Status vor, 33,3 % (n= 122) wiesen einen N+ Status auf. Das mittlere Alter des Kollektivs war 56 Jahre. In 76,8 % der Fälle handelte es sich um einen G2 Tumor, die mittlere Tumorgröße betrug 18 mm und der mittlere Ki-67 Wert 12 %. Die Verteilung des Recurrence Score Ergebnis zeigte sich folgendermaßen: <18 (niedriges Risiko) 198 Frauen (54,1 %), 18–30 (mittleres Risiko) 139 Frauen (38,0 %) und ≥ 31 (hohes Risiko) 29 Frauen (7,9 %). Vor der Anwendung des Oncotype DX® wurde 155 Frauen (42,4 %) eine alleinige Hormontherapie (HT) und 207 Frauen (56,6 %) eine kombinierte Chemo-Hormon-Therapie (CHT) empfohlen. Bei knapp einem Drittel der Patientinnen (33,1 %, n= 121) kam es nach Durchführung der Testung zu einer Änderung der Therapieempfehlung, überwiegend von einer Chemo-Hormon-Therapie zu einer alleinigen Hormontherapie (n=80). Bei niedrigem RS führte die Testung in 34,8 % (n= 69) zu einer Empfehlung der Therapieänderung von einer Chemo-Hormon-Therapie zu einer alleinigen Hormontherapie. Im mittleren und hohen RS Bereich wurden in 22,3 % (n= 31) beziehungsweise 20,7 % (n= 6) die Empfehlung für eine Chemotherapie ausgesprochen. Insgesamt folgten 12,3 % (n= 45) der Patientinnen nicht der Empfehlung einer Therapieänderung nach dem Oncotype DX®. Mit der Durchführung des Tests stieg das Vertrauen der Patientinnen in die Therapieempfehlung. Außerdem zeigte sich eine Vertrauenssteigerung der Ärzte nach Anwendung des Gentests. Schlussfolgerung Die Anwendung des Oncotype DX® führte bei einem Drittel der Patientinnen zu einer Änderung der Behandlungsempfehlung entsprechend dem individuellen Rezidivrisiko und zu einer Reduzierung der Anwendung einer adjuvanten Chemotherapie.  

Die obstruktive Schlafapnoe ist eine verbreitete Erkrankung unserer Zeit. Symptome wie nächtliche Atemaussetzer, Tagesmüdigkeit, geringere Belastbarkeit sowie Begleiterkrankungen des Herz-Kreislaufsystems schränken die Betroffenen ein. Eine schnelle und valide Diagnostik ist essenziell für die Einleitung adäquater Therapien, um den Leidensdruck der Betroffenen zu senken und hohe Kosten für das Gesundheitssystem zu verhindern. Die zur Diagnostik durchgeführte Polysomnographie wird aufgrund der zahlreichen Elektroden und Gurte vom Patienten als sehr unbequem erlebt. Derzeit erleben wir einen Boom von Mobilgeräten, wie Smartwatches, die über Bewegungsmessung Informationen über Schlaf- und Wachphasen liefern. In der Apnoe-Erkennung rückt die künstliche Intelligenz in den Mittelpunkt, welche beispielsweise auf Grundlage der Herzfrequenzen oder Herzfrequenzvariabilität die Atemaussetzer detektieren soll. So stehen wir an der Schwelle zu komfortableren Diagnostikmethoden. In diesem Zusammenhang stellt sich die Frage, wie exakt die Herzfrequenz sein muss, damit daraus die Atemaussetzer und Schlafstadien detektiert werden können. Bei 419 Probanden wurde mit dem von der NAKO verwendeten Aktigraphen (SOMNOwatch) und zeitgleicher Polysomnographie in jeweils einer Nacht eine Herzfrequenzmessung und eine Schlafanalyse durchgeführt. Bei 108 Probanden wurde eine Schlafapnoe diagnostiziert. Es erfolgte ein Vergleich der von Polysomnographie und Somnowatch gemessenen Herzfrequenzen sowie eine Untersuchung der Herzfrequenzveränderungen in den Schlafstadien. Es zeigte sich, dass die von der SOMNOwatch gemessene Herzfrequenz sehr valide sowie wenig störungsanfällig ist. Bei den direkt aus dem Polysomnographiesystem ausgegebenen Herzfrequenzen und bei einer Berechnung der Herzfrequenzen über Detektion der RR-Intervalle wurden falsch-hohe Werte im Bereich des Kammerflatterns über 250 bpm (beats per minute) und falsch-niedrige Werte bis hinab zu 0,7 bpm verzeichnet. Die Korrelation der Herzfrequenz der SOMNOwatch mit der Herzfrequenz der Polysomnographie erwies sich nur hinsichtlich der Mittelwerte als stark mit r=0,997. In der Analyse der Herzfrequenzen in den Schlafstadien zeigte sich ein signifikantes Absinken beim Übergang von der Wachheit in das Schlafstadium N1 im Mittel um 4,6 bpm. Dies stellt bezüglich der Herzfrequenz in den Schlafstadien die ausgeprägteste Veränderung dar. Als grundlegendster Parameter der Herzfrequenzvariabilitätsbestimmung konnte für die Standardabweichungen der Schlag-zu-Schlag-Veränderungen ein signifikantes Absinken von der Wachheit bis in den Tiefschlaf, sowie ein signifikanter Anstieg der Werte beim Übergang in den REM-Schlaf verzeichnet werden. Es konnte gezeigt werden, dass die SOMNOwatch ein valides Messinstrument ist, um eine komfortable Aufzeichnung der Herzfrequenz zu ermöglichen. Die Herzfrequenzen sind geeignet, um Algorithmen zur Detektion von Atemaussetzern und zur Schlafstadienbestimmung anzuwenden. Es bedarf weiterer Forschung dies in einem Gerät zusammenzuführen und so eine für Patienten komfortable, schnelle und einheitliche Diagnostikmethode für schlafbezogene Atemstörungen zu entwickeln.

Zusammenfassung

Einleitung: Die Behandlung der HCV-Reinfektion nach Lebertransplantation hat sich in den vergangenen Jahren dynamisch entwickelt. Ziel ist die Elimination des Hepatitis-C-Virus, um eine progrediente Reinfektionshepatitis und damit die Entwicklung einer Transplantatfibrose bis hin zur erneuten Leberzirrhose zu verhindern. Die Ergebnisse hinsichtlich der Durchführbarkeit neuer antiviraler Therapiekonzepte und deren Effektivität und Sicherheit können dabei nicht ohne weiteres von nicht-transplantierten Patienten auf Patienten nach Lebertransplantation übertragen werden. Insbesondere Fragestellungen zum Erreichen einer nachhaltigen Virusfreiheit (SVR) sowie Wechselwirkungen mit den immunsuppressiven Medikamenten spielen eine zentrale Rolle. Welche Therapie für welchen Patienten nach einer Lebertransplantation die sinnvollste ist, kann aufgrund der geringen Patientenzahl an Hepatitis-C-positiven Transplantatempfängern nur retrospektiv anhand großer Patientenkohorten evaluiert werden.

Methodik: Ziel dieser Dissertation war die Untersuchung neuer antiviraler Therapieansätze in der post-Interferon-Ära. Dafür wurden aus 500 Patienten nach orthotoper Lebertransplantation 100 Patienten retrospektiv analysiert, welche eine orale antivirale Therapie mit direkt antiviralen Agenzien (DAA) erhalten hatten. Anhand dieser Patientenkohorte konnte dabei das Erreichen einer nachhaltigen Virusfreiheit sowie der Einfluss der Therapie auf die extrahepatischen Manifestationen der Hepatitis, insbesondere Nierenfunktionsstörungen und die Entwicklung eines Diabetes mellitus Typ II, untersucht werden. Des Weiteren sollte der Einfluss der antiviralen Therapie auf die Progression einer Transplantatfibrose, die genotyporientierte Therapie sowie der Stellenwert der Hinzunahme von Ribavirin evaluiert werden.

Ergebnisse: Mit einer sofosbuvir-basierten DAA-Therapie konnte in dem untersuchten Patientenkollektiv eine SVR von 100% erreicht werden. Eine Kombination von Sofosbuvir / Ledipasvir über 12 Wochen ist unabhängig vom Fibrosestadium sicher und effektiv durchführbar. Die tägliche Insulindosis zur Kontrolle eines Diabetes Typ II konnte unter der Therapie reduziert werden und es wurde im Rahmen der DAA-Therapie keine signifikante Verschlechterung der Nierenfunktion gesehen. Dabei sollte der Einsatz von Ribavirin aufgrund des Auftretens von zum Teil schweren Nebenwirkungen kritisch gesehen werden. Zur Behandlung einer Genotyp 3 Reinfektionshepatitis kann mit einer Kombination von Sofosbuvir und Daclatasvir eine rasche Viruselimination erzielt werden.

Schlussfolgerung: Direkt antivirale Agenzien (DAA) zur Behandlung der Hepatitis C sind bei Patienten nach Lebertransplantation sehr effektiv und sicher einsetzbar. Im Vergleich zur SVR nach Therapie mit pegylierten Interferonen (SVR ca. 30%) liegt die SVR nach DAA Therapie unabhängig vom Virustyp bei 100%. Die HCV–Reinfektionshepatitis ist somit heutzutage ohne den Einsatz von Interferon sehr gut therapierbar.

Unter Störungen, Unterschiede oder Varianten der Geschlechtsentwicklung (DSD) werden Diagnosen zusammengefasst, bei denen die Betroffenen nicht oder nur teilweise die typische weibliche oder männliche Geschlechtsentwicklung durchlaufen. Es werden drei Untergruppen unterschieden: „Geschlechtschromosom DSD“, „46,XY DSD“ und „46,XX DSD“. Die Gruppe „46,XY DSD“ (XY DSD) setzt sich aus Individuen zusammen, die einen männlichen Karyotyp besitzen und Störungen der testikulären Entwicklung, der Androgensynthese oder der Androgenwirkung aufweisen. Das Ziel dieser Arbeit ist, den physischen und subjektiven Gesundheitszustand von Individuen mit XY DSD zu erfassen. Methodik: Diese Arbeit wertete retrospektiv Daten aus, die im Rahmen der „dsd-LIFE“ Studie von Februar 2014 bis September 2015 in den Ländern Frankreich, Deutschland, Niederlande, Polen, Schweden und das Vereinigte Königreich erhoben wurden. Eine Förderung erfolgte durch das 7. Forschungsrahmenprogramm der Europäischen Union (FP7/2007– 2013; n°305373). Insgesamt wurden 1040 Individuen mit DSD eingeschlossen. Ich analysierte die Daten der XY DSD Kohorte. Der Schwerpunkt lag auf den Bereichen Metabolismus, Knochengesundheit, subjektiven Gesundheitszustand und Komorbiditäten. Die erhobenen Daten wurden mit Referenzwerten von Eurostat, der WHO und der DECODE Studie deskriptiv verglichen. Ergebnisse: Insgesamt umfasste die XY DSD Kohorte 222 Patienten. Das durchschnittliche Alter betrug 28,8±12,2 Jahre, die durchschnittliche Größe 175,3±7,7 cm, das durchschnittliche Gewicht 74,3±20,0 kg und der durchschnittliche BMI 24,1±6,0 kg/m2. Die Rate an Adipositas unter den Probanden war deskriptiv verglichen mit Referenzwerten von Eurostat nicht erhöht. Der durchschnittliche HOMA-IR betrug 2,3 ±1,7, während 14/175 (8,0%) der Individuen mit XY DSD ein metabolisches Syndrom aufwiesen. Die Individuen mit XY DSD erreichten bessere Werte im deskriptiven Vergleich mit Referenzwerten in den Kategorien Taillenumfang, Glukose, Triglyzeride, Gesamtcholesterin und HDL- Cholesterin. Im Bereich Knochengesundheit zeigte sich bei Probanden mit verfügbaren Knochenmineraldichtewerten, dass 19/122 (15,6%) an der Lendenwirbelsäule einen Z- Score ≤ - 2,0 aufwiesen, was auf eine erniedrigte Knochenmineraldichte an dieser Stelle hinweist. Vor allem bei Individuen mit kompletter Androgenresistenz konnte ein Z-Score ≤ - 2,0 an der Lendenwirbelsäule nachgewiesen werden (10/19; 52.6%), trotz intakter Gonaden, Estrogen - oder Testosteronsubstitution. Im Bereich der subjektiven Gesundheit berichteten weniger Individuen mit XY DSD von einer sehr guten oder guten allgemeinen Gesundheit verglichen mit der Referenzpopulation von Eurostat. Schlussfolgerung: Die Individuen mit XY DSD berichteten von einem schlechteren subjektiven Gesundheitszustand als die vergleichbare europäische Bevölkerung. Nichts desto trotz war ihr objektiver metabolischer Gesundheitszustand gut, ausgenommen einer erniedrigten Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule bei Individuen mit kompletter Androgenresistenz.

Das 1-Jahres-Überleben von lebertransplantierten PatientInnen hat sich in den letzten 30 Jahren aufgrund der Einführung neuer Immunsuppressiva (IS) deutlich verbessert. Es besteht jedoch weiterhin eine gleichbleibend hohe Langzeitmortalität, welche insbesondere durch Nebenwirkungen der Immunsuppression bedingt ist. Mucosal associated invariant T (MAIT) Zellen erkennen mikrobielle Vitamin-B-Metabolite und reagieren auf inflammatorische Stimuli. Ihr Anteil an intrahepatischen T-Zellen beträgt bis zu 50%, sodass von einer wichtigen Rolle in der (Leber-)Immunität ausgegangen wird. Über den Einfluss nach Lebertransplantation (LTx) verwendeter IS auf MAIT Zellen ist bisher wenig bekannt. In dieser Arbeit zeigte sich nach in vitro Stimulation von peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) gesunder SpenderInnen durch einen Zytokinstimulus eine signifikant reduzierte Frequenz Effektormoleküle produzierender MAIT Zellen nach Vorinkubation mit Prednisolon (Pred). Bei antigenspezifischer Stimulation mit lysierten Escherichia coli war die MAIT Zell-Antwort nach Vorinkubation mit Pred sowie Calcineurininhibitoren beeinträchtigt. In durchflusszytometrischen ex vivo Analysen von MAIT Zellen lebertransplantierter PatientInnen zeigte sich eine deutliche Reduktion der MAIT Zell- Frequenz unabhängig von Art und Stärke der IS, welche auch nach Weaning der IS, bei „operational“ toleranten (tol) PatientInnen und in PatientInnen nach Nierentransplantation (NTx) bestand. Ex vivo konnte weiterhin ein aktivierter und PD-1-positiver MAIT Zell Phänotyp bei lebertransplantierten PatientInnen nachgewiesen werden. Darüber hinaus zeigte sich ex vivo eine von IS Regime und Stärke unabhängige Beeinträchtigung von MAIT Zell Effektorfunktionen und Polyfunktionalität lebertransplantierter PatientInnen. Bei tol PatientInnen und nach Weaning der IS waren eine weitestgehende Normalisierung des Phänotyps sowie eine leicht verbesserte Funktionalität nach Stimulation auffällig. Zusammenfassend betrachtet konnte in dieser Arbeit eine funktionelle und phänotypische Beeinträchtigung von MAIT Zellen durch IS und LTx gezeigt werden, welche nach Absetzen der IS nicht vollständig reversibel war. Insgesamt deuten die hier gezeigten Ergebnisse auf einen grunderkrankungsbedingten MAIT Zell Verlust bereits vor LTx hin und bieten einen weiteren Erklärungsansatz für gehäufte Infektionen unter IS nach LTx. Eine möglicherweise verminderte Rekonstitution der MAIT Zell Populationen nach LTx im Rahmen von Dysbiose sowie die Eignung von MAIT Zellen als Biomarker für Toleranzentwicklung sollte in weiteren Studien objektiviert werden.

Background: At sites of inflammation, monocytes require energy and building blocks to fulfil immunological functions. They must cope with immunometabolic restrictions such as hypoxia and low glucose levels in the microenvironment. Objective: To investigate the adaptive potential of human monocytes, we modelled conditions of immunometabolic restriction by gradual inhibition of OXPHOS in the absence of glucose. Methods: Monocytes of healthy donors were cultivated under glucose free conditions, and mitochondrial ATP production was gradually decreased by Myxothiazol, an inhibitor of the respiration chain. For three different immunometabolic levels upon stimulation with LPS, we assessed phagocytosis, the expression of surface activation markers CD16, CD80, CD11b, HLA-DR and production of the inflammatory cytokines IL-1β, IL-6 and TNF-α by flow cytometry. With a Clark type electrode, we assessed ATP production and the production of reactive oxygen species through NOX amperometrically. ATP content was determined by luminometric assessment. Results: Monocytes showed no sign of apoptosis following inhibition of mitochondrial respiration. In our model, the effect of immunometabolic restriction was most pronounced on the surface expression of CD11b, HLA-DR, production of TNF-α, IL-1β and production of ROS through NOX. Phagocytosis and the production of IL-6 were less affected. Conclusion: Our data demonstrate a hierarchy of immune functions in LPSstimulated human monocytes. This represents novel knowledge, which could potentially lead to the development of new therapeutic targets in monocyte-mediated inflammatory diseases.

Einleitung Zur Aktualisierung der S3-Leitlinie „Diagnostik und Therapie des Mundhöhlenkarzinoms“ wurden fünf Schlüsselfragen (SF) zur systematischen Evidenzaufarbeitung ausgewählt. Die SF umfassen die Bereiche „Testgenauigkeit der Wächterlymphknotenbiopsie (WLKB)“ (SF 1), „notwendiges Ausmaß der Neck Dissection“ (SF 2+3) sowie „Zeitpunkt bzw. Notwendigkeit der Radio(chemo)therapie“ (SF 4+5). Methodik Die systematische Evidenzsuche und -aufbereitung erfolgte anhand des AWMF-Regelwerkes: a) Suche nach adaptierbaren Leitlinien. Wenn keine geeignete Adaptationsvorlage gefunden wurde, b) Suche nach vorhandenen systematischen Reviews (SRs) in MEDLINE, Embase und Cochrane Library. Im Falle multipler geeigneter SRs wurde ein systematisches „Umbrella Review“ erstellt. Wenn keine SRs identifiziert werden konnten, c) Suche nach Primärliteratur in den o.g. Datenbanken. Die SR-/Studienauswahl erfolgte anhand vorab festgelegter Kriterien in standardisierte Datenextraktionstabellen. Das Biasrisiko wurde mittels „Risk of Bias in Systematic Reviews (ROBIS)“ bewertet. Die Klassifikation weiterer Studientypen erfolgte entsprechend der Methodik des „Scottish Intercollegiate Guidelines Networks (SIGN)“. Die Ergebnisse wurden strukturiert berichtet. Zusätzlich wurde eine Checkliste zur Berichterstattung von „Diagnostic Test Accuracy Umbrella Reviews“ entwickelt. Hierzu wurden zwei existierende Checklisten für verwandte Themen kombiniert, angepasst und das neue Tool im Rahmen der Arbeit pilotiert. Ergebnisse Im Umbrella Review zur diagnostischen Testgenauigkeit der WLKB (SF 1) wurden sieben SRs aus den Jahren 2005-2017 eingeschlossen. Auf Grund der Heterogenität der Methodik der Reviews erfolgte eine narrative Synthese. Die Sensitivität bzw. der negative prädiktive Wert der WLKB lagen bei 0,863 (95% KI 0,806-0,905) bis 0,94 (95% KI 0,89-0,98) bzw. 0,942 (95% KI 0,916-0,960) bis 0,96 (95% KI 0,93-0,99). Die ROBIS-Bewertung ergab ein hohes (6 SRs) oder unklares (1 SR) Biasrisiko. Die Suche für die SF 3 erbrachte zwei Fallserien (Evidenzlevel 3 nach SIGN). Für Mundhöhlenkarzinome des Oberkiefers im T1-Stadium wurde beim Vergleich von elektiver Neck Dissection (END) mit “watchful waiting“ kein (beide Gruppen 5-JahresÜberlebensrate von 100%) bzw. ein geringer Nachteil (5-Jahres-Krankheitsfreiem Überleben 100% END vs. 87,5% "watchful waiting“) gefunden. Für die SF 2,4,5 konnten im Rahmen dieser Arbeit keine Studien eingeschlossen werden. Schlussfolgerung Es konnte nur für einen Teil der Schlüsselfragen geeignete Evidenz identifiziert werden. Obwohl für die SF 1 umfangreiche SRs zur diagnostischen Testgenauigkeit der WLKB vorlagen, führte diese Evidenz in der Konsensuskonferenz nicht zur Änderung des aktuellen Therapiestandards (END). Aufbauend auf der gefundenen Evidenz wurde jedoch die Möglichkeit aufgenommen, die WLKB „bei frühen, transoral resektablen Mundhöhlenkarzinomen“ als Alternative zur invasiveren END „anzubieten“. Zur Änderung eines etablierten Therapiestandards in Leitlinien bedarf es qualitativ hochwertiger Studien mit patientenrelevanten Endpunkten wie Überlebenszeit und Lebensqualität.

Palmitoleinsäure (C16:1) ist eine einfach ungesättigte Fettsäure, die kürzlich durch unsere Arbeitsgruppe als wichtiger Mediator physiologischer kardialer Hypertrophie (PCH) charakterisiert wurde. Da die molekulare Wirkweise jedoch weitgehend ungeklärt ist, war das Ziel dieser Arbeit den intrazellulären Wirkmechanismus von C16:1 zu entschlüsseln. Das Hauptaugenmerk sollte hierbei auf der Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K)- Proteinkinase B (AKT)- Forkhead-Box-Protein (FOXO) Signalkaskade liegen. Murine HL-1 Kardiomyozyten wurden entweder mit bovinem Serumalbumin als Vehikel, 40 mM C16:1, 130 mM Palmitinsäure (C16:0) oder 10 nM Insulin like Growth factor-1 (IGF-1) als Positivkontrolle stimuliert. Die Stimulationsintervalle variierten hierbei zwischen 5 min und 48 h. Im Anschluss wurden Gesamt-RNA und Proteine isoliert und mittels qRT-PCR und Western Blot analysiert. Darüber hinaus wurden Immunfluorenz-Assays durchgeführt. Hierzu wurden die immungefärbten Zellen mit einem invertierten Fluoreszenz-Phasenkontrast-Mikroskop vergrößert und mit der BZ-II Analyser Software analysiert. Zuletzt wurde ebenfalls der Effekt von C16:1 auf den Mitogen-activated Protein Kinases (MAPK)- Extracellular-signal regulated Kinases (ERK) Signalweg betrachtet. Die atrophieregulierenden FOXO-Transkriptionsfaktoren 1 und 3a zeigten sich nach einer 30-minütigen C16:1 Stimulation durch Phosphorylierung inaktiviert. Zudem beobachteten wir eine Reduktion der FOXO 1 und 3a Gesamtproteinmenge infolge 18-stündiger C16:1 Stimulation. Mittels Immunfluoreszenzmikroskopie konnte die C16-induzierte zytoplasmatische Translokation von FOXO3a nachgewiesen werden. Das Genexpressionslevel des FOXO3a-Zielgens p21 erwies sich nach 24-48 h C16:1 Stimulation signifikant hochreguliert. Ferner zeigte sich die wachstumsfördernde AKT-Kinase durch C16:1 aktiviert. Die Zellzyklus-regulierende Kinase ERK 1/2 präsentierte eine Inaktivierung mittels Dephosphorylierung infolge der C16:1 Stimulation. Zusammenfassend konnten AKT, FOXO und ERK 1/2 als intrazelluläre Schlüsselmediatoren von C16:1 in Kardiomyozyten identifiziert werden. Es konnte gezeigt werden, dass nicht nur die Aktivierung der wachstumsfördernden AKT-Kinase, sondern auch die Hemmung der atrophieregulierenden FOXO-Proteine bei der PCH eine zentrale Rolle spielt. Darüber hinaus scheint C16:1 durch die Inaktivierung von ERK 1/2, möglicherweise auch die Proliferation von Kardiomyozyten zu regulieren. Somit ist es naheliegend, dass die Effekte von C16:1 auf die kardiale Hypertrophie über die Beeinflussung von AKT/FOXO und ERK 1/2 vermittelt werden. Diese Studie liefert ein Hinweis darauf, dass die Fettsäure C16:1 molekulare kardioprotektive Effekte vermittelt, die zukünftig sowohl potentiell in der Prophylaxe als auch in der Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen von Bedeutung sein könnten.

Einleitung: In dieser Studie wird erforscht, welche die wichtigsten Attribute eines guten Arztes aus der Sicht junger Medizinstudierender sind. Des Weiteren wird untersucht ob diese Attribute über den Zeitraum des Studiums bestehen bleiben und inwieweit es Unterschiede zwischen weiblichen und männlichen Studierenden bezüglich ethischer Einstellungen gibt.

Methodik: Die Befragung fand im 1. vorklinischen Semester (Modellstudiengang) und im 5. klinischen Semester (Regelstudiengang) statt und erfolgte vom Wintersemester 2010/11 bis einschließlich Wintersemester 2011/12. Mithilfe eines offenen Fragebogens wurden die Antworten der Studierenden erfasst. Es bestand aufgrund der Fülle von Informationen die Aufgabe, einzelne Kategorien zu entwickeln, die es erlaubten Antworten mit entsprechender Trennschärfe zu subsummieren und mithilfe eines Codierungssystems zu ordnen. Zusätzliche wurden Angaben zur Person, wie Alter und Geschlecht und angestrebter Facharztwunsch erfragt. Die Datenauswertung erfolgte mittels Chi-Quadrat-Tests und deskriptiv.

Ergebnis: Es wurden 476 Studierende des 1. vorklinischen Semesters (Modellstudiengang) und 173 Studierende des 5. klinischen Semesters (Regelstudiengang) befragt. Die Haupteigenschaften Empathie (21,4% MS vs. 38,2% RS), Humanität (6,5% MS vs. 12,7% RS), fachliche Kompetenz (26,1% MS vs. 37% RS) und Professionalität (11,3% MS vs. 17,3% RS) wurden von fortgeschrittenen Studierenden (RS) statistisch signifikant öfter erwähnt als von Studienanfängern (MS). Der Vergleich zwischen den Geschlechtern ergab, dass weibliche Studierende (statistisch signifikant) häufiger die Eigenschaften Verantwortungsbewusstsein (36,6% weiblich vs. 27,9% männlich), Unvoreingenommenheit (35,8% weiblich vs. 24,9% männlich) und Empathie (28,7% weiblich vs. 20,4% männlich) beschrieben.

Männliche Studierende nannten öfter die Eigenschaften Altruismus (37,3% männlich vs. 31,6% weiblich), Professionalität (14,9% männlich vs. 11,7% weiblich), Humanität (8,5% männlich vs. 7,6% weiblich) und Engagement (7,0% männlich vs. 3,1% weiblich). Es zeigt, dass eine empathische, altruistische, ganzheitliche und kompetente Haltung von Studenten und Studentinnen gleichermaßen als bedeutsam eingeschätzt wird.

Schlussfolgerung: Die Studie ermittelte erstmals an einer deutschen Universität die vergleichende Vorstellung über die ärztliche Haltung von Studierenden zu Beginn und zum Ende ihres Studiums. Die Auseinandersetzung mit dieser Problematik ist für künftige Medizinabsolventen von hoher Bedeutung und heutzutage aufgrund gesellschaftlicher Veränderungen für das Selbstverständnis unserer Profession unabdingbar. Wenn Studierende lernen, die Eigenschaften eines guten Arztes im Rahmen ihres Medizinstudiums auf verschiedenen Lehrebenen festzustellen, erkennen sie, dass das Beherrschen einer angemessenen Haltung ihnen viel Stärke gibt und sie befähigt, erfolgreicher diagnostische und therapeutische Aufgaben zu erfüllen. Die gewonnenen Daten erschließen die Möglichkeit, Maßnahmen zur besseren Lehre von Studienbeginn an zu fördern und Medizinstudierende in die Gestaltung der Ausbildung miteinzubeziehen.

Follikuläre T-Helferzellen stellen eine Subpopulation von T-Helferzellen dar, die im Rahmen der Keimzentrumsreaktion die Differenzierung von B-Zellen zu Gedächtnis-B-Zellen sowie langlebigen, hochaffinen, antikörperproduzierenden Plasmazellen in sekundär lymphatischen Organen steuert. Somit sind TFH-Zellen unverzichtbar für eine effektive, schnelle humorale Immunantwort und ihre Schlüsselrolle in der adaptiven Immunantwort macht sie zu einem idealen Target bei überschießenden B-Zell-Immunantworten, wie beispielsweise in Autoimmunerkrankungen. Keimzentrumsreaktionen finden nicht nur in sekundär lymphatischen Organen statt, sondern lassen sich auch in ektopisch lymphatischen Strukturen im entzündeten Gewebe nachweisen. Da zur Entstehung von ELS starke Stimuli benötigt werden, finden sie sich nur selten bei Autoimmunerkrankungen. Hier lassen sich jedoch häufig unstrukturierte lymphatische Infiltrate mit T-, B- und Plasmazellen (PZ) nachweisen. Daraus ergibt sich die Frage, ob T-Zellen in diesen unstrukturierten Infiltraten B-Zell-Hilfe leisten und ob sie als TFH-ähnliche Zellen agieren. In aktuellen Studien wurden bereits TFH-ähnliche Zellpopulation im entzündeten Gewebe beschrieben. Mit Hilfe eines Atemwegs-Inflammationsmodells in der Maus und bronchoalveolärer Lavage von Sarkoidose-Patienten wurden lungeninfiltrierende T-Helferzellen durchflusszytometrisch auf die Expression von TFH-Zell-Markern und ihr B-Zell-Helfer-Potential hin untersucht. Weder in der humanen BAL, noch im murinen Lungengewebe konnten klassische CXCR5+ Bcl-6+ TFH-Zellen nachgewiesen werden. Jedoch fand sich eine klar definierbare Population IL-21- produzierender PD-1+ CD4+ T-Zellen. Dass diese Zellen B-Zell-Hilfe leisten können, zeigte zum einen die Expression von CD40L, zum anderen die Induktion der Immunglobulinproduktion in Kokultur von T-Helferzellen aus der BAL mit B-Zellen. IL-21+ PD-1+ CD4+ T-Zellen aus Lunge und klassische TFH-Zellen aus dem Lymphknoten im Atemwegs-Inflammationsmodell ähnelten sich außerdem stark in ihrem transkriptionellen Profil. Im Vergleich zu klassischen TFH-Zellen konnte gezeigt werden, dass TFH-ähnliche Zellen in der Lunge von dem Kostimulator ICOS unabhängig zu sein scheinen. Des Weiteren exprimierten TFH-ähnliche Zellen aus der Lunge die Migrationsmarker CXCR3, CCR2 und CCR5, um in das entzündete Gewebe einwandern zu können. Die Ergebnisse dieser Arbeit legen nahe, dass IL-21-produzierende PD-1+ T-Helferzellen in den entzündeten Atemwegen einen TFH-ähnlichen Phänotyp besitzen und das Spektrum der B-Zell- helfenden T-Zellen erweitern. Die gleichzeitige Expression von PD-1, IL-21 und CD40L auf klassischen TFH-Zellen und TFH-ähnlichen Zellen macht diese Moleküle zu idealen Targets gegen proinflammatorische T-Zellen in SLO und entzündetem Gewebe.

Die fetale Arthrogryposis multiplex congenita (AMC) ist ein heterogener Symptomkomplex, der durch das Auftreten von Fehlstellungen zweier Gelenke in mindestens zwei unterschiedlichen Körperregionen definiert ist. Das Spektrum der möglichen zusätzlichen Auffälligkeiten im Ultraschall ist vielfältig und deren prognostische Bedeutung oft unklar, was die Beratungssituation verkompliziert. Ziel dieser Studie ist es daher, Ultraschallzeichen zu identifizieren, die mit einer ungünstigen Prognose vergesellschaftet sind. Methodik: In dieser retrospektiven, monozentrischen Studie wurde die prognostische Bedeutung der Ultraschallauffälligkeiten bei Verdacht auf fetale AMC untersucht. Eingeschlossen wurden insgesamt 41 Schwangerschaften, die sich zwischen 1999 und 2017 in der Pränataldiagnostik der Charité - Universitätsmedizin Berlin vorstellten. Als Einschlusskriterien galt eine fetale Hypokinesie oder Akinesie in Verbindung mit Gelenkkontrakturen an mehr als zwei Körperregionen. Es wurden zunächst die für AMC typischen Sonographiebefunde deskriptiv erhoben und anschließend hinsichtlich Schwangerschaftsalter bei Erstmanifestation und in Bezug auf den Schwangerschaftsausgang verglichen. Ergebnisse: Sonographisch auffällig zeigten sich Kontrakturen am Sprungelenk/Fuß (63,4%), Knie (53,6%), Ellenbogen (60,9%), Handgelenk (48,7%), sowie Fingerfehlstellungen (36,5%). In 36,5% der Fälle kam es zu einem Hydrops fetalis. Ein Polyhydramnion wurde in 31,7% der Fälle festgestellt, in 24,3% konnte keine Magenfüllung dokumentiert werden. Profilauffälligkeiten wurden bei 26,8 % diagnostiziert. Daten zum Schwangerschaftsausgang lagen bei 34/41 Schwangerschaften vor: in 14 Fällen wurde eine Schwangerschaftsbeendigung vorgenommen, in zwei Fällen kam es zum IUFT. 18 Kinder wurden lebend geboren, davon verstarben 6 Kinder unmittelbar postpartal. Ein Hydrops fetalis zeigte sich bei 50% der Feten, die unmittelbar nach der Geburt verstarben, bei 52,9% Beendigungen gegenüber 0% in der Gruppe der überlebenden Feten. Kinder, die unmittelbar postpartal verstarben hatten in 23,5% der Fälle eine Skoliose und 5,8% ein Opisthotonus gegenüber 0% in der Gruppe der Abstrakt 8 Überlebenden. Eine fehlende Magenfüllung war bei 66,6% der postpartal verstorbenen, 29,4% der präpartal verstorbenen sowie 8,3% der überlebenden Kinder zu sehen. Schlussfolgerung: Zusätzlich zu den definierenden Ultraschallzeichen konnten Ultraschallzeichen mit prognostischer Bedeutung identifiziert werden. Insbesondere der Hydrops fetalis, aber auch die Skoliose sowie die fehlende Magenfüllung waren mit einem ungünstigen Ausgang vergesellschaftet und wiesen auf eine neuromuskuläre Genese hin. Dieses Wissen kann zukünftig bei Beratungen helfen, die Prognose besser abzuschätzen.

Einleitung: Die Gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Neoplasien (GEP-NENs) stellen eine seltene, aber zunehmende Tumorentität dar. Diese heterogene Tumorgruppe weist unterschiedliches Wachstumverhalten auf. Aufgrund der breiten biologischen Heterogenität hinsichtlich Krankheitsverlauf und Prognose stellt die Behandlung eine große Herausforderung dar. So können metastasierte NENs beispielsweise jahrelang klinisch kontrollierbar bleiben, im späteren Stadium aber einen fulminanten Verlauf annehmen. In diesem Zusammenhang ist nach wie vor die Frage nach prädiktiven Biomarkern von besonderem Stellenwert. Die vorliegende Arbeit untersucht in diesem Zusammenhang das Expressionsverhalten Mitose-relevanter Kinasen des Chromosomal Passenger Komplexes.

Methode: Das Expressionsverhalten von Survivin, Aurora Kinase B, FOXM1, IGF-1R, STAT3 und pSTAT3 wurde immunhistochemisch untersucht. Relevante Verlaufsinformationen über Tumorprogress, Sterbedatum und Todesursache wurden in einem gut definierten Kollektiv mit 75 Patienten erhoben. In der statistischen Untersuchung wurde das Expressionsverhalten der untersuchten Kinasen hinsichtlich Grading ausgewertet. Die prognostische Bedeutung der Expression wurde anhand des 5-Jahres-Follow ups statistisch errechnet.

Ergebnisse: Zytoplasmatische Aurora B- Expression wurde ausschließlich in G1/G2-Tumoren nachgewiesen, nukleäre Expression dagegen in G3- Tumoren. Zudem wurde eine hohe FOXM1 Co-Expression bei G3 NECs nachgewiesen. Die Marker zeigten eine signifikante Korrelation zueinander und sind mit einer schlechten Prognose verbunden. 14 Die Expression von Aurora Kinase B im Kern ist direkt mit dem Differenzierungsgrad, Tumorprogression und Aggressivität einer GEP-NEN- Erkrankung, sowie mit der Überexpression anderer Regulatoren der Mitose assoziiert, inklusive Survivin im Kern und FOXM1.

Diskussion: In der vorliegenden Arbeit wurde erstmalig das Expressionsverhalten von Aurora B und deren Co-Regulatoren bei GEP-NETs untersucht. Der routinemäßige Nachweis dieser Parameter als Set erscheint biologisch relevanter als Ki-67 allein und kann die Individualisierung der Therapiestrategien bei GEP-NENs erleichtern. Eine bessere Beschreibung der heterogenen G3-Tumore als G3 NET und G3 NEC kann so die Subgruppen besser definieren.

Alcohol use disorders (AUDs) are associated with significant disease burden worldwide, yet their etiology is still unclear. Previous research has linked AUDs with the dopaminergic neurotransmitter system. Specifically, striatal dopamine D2/3 receptor availability has been shown to be lower in alcohol-dependent subjects compared to controls. Recent imaging studies utilizing the PET-tracer [18F]fallypride were unable to consistently show this relationship. One reason for this inconsistency may be the use of suboptimal methods for the automated image analysis and thus a lack of sensitivity for between-group differences. This study had both methodological and clinical goals. It aimed to optimize three steps in the automated image analysis process and to afterwards assess the relationship between D2/3 receptor availability and AUDs. Twenty detoxified alcohol-dependent patients were compared with 19 control subjects with low-risk alcohol consumption and 19 control subjects with high-risk alcohol consumption. All subjects underwent [18F]fallypride-PET and MRI imaging. Quality parameters were compared between two different ROI identification methods, three different reference tissues and four different reference tissue models. Based on these analyses, a combination of methods was used to assess dopamine D2/3 receptor availability in the three groups. The comparison of ROI identification methods showed significantly better anatomical fits using an automatic segmentation tool (FSL FIRST) compared with an atlas-based approach. The analysis of reference tissues showed an overall superiority of the superior longitudinal fasciculus (SLF) compared with both the cerebellum and a complete white matter probability mask. The SLF showed lower overall tracer uptake and lower heterogeneity of tracer uptake than the cerebellum. Compared to the cerebellum, the SLF also showed lower coefficients of variance in D2/3 receptor availability estimates. Using a complete white matter probability map as reference tissue was shown to be inferior in several quality parameters. The comparison of reference tissue models showed no significant differences between two variants of the simplified reference tissue model (SRTM) and two variants of the model proposed by Logan et al. Using the optimized analysis process, significantly lower D2/3 receptor availability was found in detoxified alcohol-dependent patients compared to control subjects with low-risk alcohol consumption in both the putamen and thalamus. No significant difference was found between low-risk and high-risk control subjects. Lastly, it was found that the choice of methodology had a significant impact on the clinical research question - while some combinations of methodology showed a significant between-group difference, other combinations showed no such difference.

Die Campylobacteriose ist aktuell die häufigste meldepflichtige bakterielle Durchfallerkrankung in der Europäischen Union und in den Industrienationen weltweit. Durch den Konsum kontaminiertem Fleisch wird die Erkrankung aus der Nutztierhaltung über die Fleischproduktion auf den Menschen übertragen. Zusätzlich entwickelt Campylobacter aktuell gegen klinisch wichtige Antibiotika zunehmende Resistenzen. Da keine Daten zur Wirksamkeit alternativer Wirkstoffe gegen Campylobacter vorliegt, ist die Entwicklung neuer Strategien für die Prophylaxe und Therapie der Campylobacteriose ein grundlegendes Anliegen der medizinischen Forschung weltweit. In unseren präklinischen Interventionsstudien haben wir die antimikrobiellen und immunmodulatorischen Eigenschaften von Carvacrol, Ascorbinsäure (Vitamin C) und 25 OH Cholecalciferol (Vitamin D) gegen die akute Campylobacteriose im murinen Infektionsmodell untersucht. Sekundär abiotische Interleukin-10-defiziente Mäuse, die mit Carvacrol und Vitamin C vorbehandelt worden waren, wiesen eine geringere Belastung mit C. jejuni-Bakterien im Colon auf und zeigten im Vergleich zu den Placebo-Kontrolltieren eine signifikant verminderte Symptomatik der Campylobacteriose. Diese Besserung war auf eine Reduktion der Apoptose und der pro-inflammatorischen Immunreaktionen im Darm zurückgeführt werden. Auch die perorale prophylaktische Behandlung mit Vitamin D bewirkte eine signifikante Besserung der Campylobacteriose, die ebenfalls auf immunmodulatorische Wirkungen auf die durch C. jejuni induzierte Enterokolitis zurückgeführt werden konnten. Die in unserem standardisierten präklinischen Mausmodell für die akute humane Campylobacteriose beobachteten prophylaktischen und therapeutischen Wirkungen der Moleküle gegen die schwere, durch C. jejuni-induzierte Infektionskrankheit zeigt erstmals, dass die Anwendung definierter Vitamine und pflanzlicher Verbindungen mit antimikrobiellen und/oder entzündungshemmenden Eigenschaften eine vielversprechende neue Option für die Behandlung der Campylobacteriose darstellen. Die antimikrobiellen Wirkungen weisen darauf hin, dass die Substanzen auch für eine Verringerung der Kolonisierung von C. jejuni im Darm von Nutztieren geeignet sein könnten.

Hintergrund und Zielsetzung: Heutzutage werden immer öfter resorbierbare Kollagenmembranen für die gesteuerte Knochenregeneration (guided bone regeneration, GBR) verwendet. Vorzeitige Membranexpositionen (vME) können das angestrebte Ergebnis der GBR beeinträchtigen. Das Ziel der vorliegenden systematischen Literaturübersicht und der retrospektiven Untersuchung war es zu reevaluieren, ob die Risikofaktoren für die Wundheilung bei Verwendung nicht-resorbierbarer Membranen auch bei der Verwendung von resorbierbaren Membranen aus Kollagen bestehen, oder ob sie neu definiert werden müssen.

Material und Methode: Im Rahmen der systematischen Literaturübersicht wurden Parameter, die auch in der retrospektiven Untersuchung relevant für das Auftreten von vME waren, aus 33 Studien (665 Patienten) extrahiert und quantitativ ausgewertet. Behandlungsverläufe von 331 Patienten (Altersmedian 53,7 Jahre, 177 weibliche Patienten), die sich in einem Zeitraum von 2008 bis Juli 2014 einer GBR unter Verwendung von Kollagenmembranen unterzogen haben, wurden retrospektiv analysiert.

Ergebnisse: In der systematischen Literaturanalyse wurden gewichtete Mittelwerte zur vME in Bezug auf 665 Patienten, davon 42% männlich und 58% weiblich, berechnet und ausgewertet (kreuzvernetzte Membranen 36%; resorbierbare Membranen 21,4%; native Kollagenmembranen 16,1%). Die Mehrheit der Patienten war zwischen 61 und 70 Jahren alt. In der retrospektiven Analyse von Behandlungsverläufen zeigten sich vME bei 29,3% der Patienten (n=97) auf, 77,3% davon innerhalb der ersten zwei Wochen postoperativ. 85,9% der von vME betroffenen Operationsgebiete reepithelialisierten innerhalb von 4 Wochen. 49 Patienten waren Raucher. 48% der Patienten wiesen eine kompromittierte allgemeine Anamnese auf, 41,4% nahmen Medikamente ein. Es gab keinen signifikanten Zusammenhang zwischen dem Auftreten einer vME und der Notwendigkeit einer Reaugmentation (p = 0,092), sowie zwischen der Dauer der Reepithelialisierung und einer Reaugmentation (p = 0,188). Auch konnte kein signifikanter Zusammenhang (p = 0,800) bei einzeitigen Implantationen mit GBR bezüglich der Reaugmentationsnotwendigkeit nach vME festgestellt werden. Es zeigte sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen Reaugmentation und Zeitpunkt der vME (p = 0,039), sowie der Größe der vME (p = 0,014). Außerdem gab es einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem Auftreten einer vME und der Compliance (p = 0,032). Defektkonfiguration, Augmentationsmaterial, Lokalisation der Inzision, Einsatz von Fixierungspins und eine kompromittierte medizinische Anamnese hatten keinen Einfluss auf das vermehrte Auftreten von vorzeitigen Membranexpositionen.

Schlussfolgerung:

Bei der Verwendung von Kollagenmembranen für GBR-Verfahren reepithelisieren 3,6% der unter frühzeitig exponierten Membranen liegenden Augmentationsgebiete nicht. Ungeachtet dieses geringen Anteils sollte bei Auftreten einer vME eine Reaugmentation in Erwägung gezogen und schon im Aufklärungsgespräch berücksichtigt werden. Topographische und prothetische Aspekte sowie eine kompromittierte Allgemeinanamnese und das Tabakrauchen konnten in dieser Studie nicht mit vME nach GBR assoziiert werden.

Introduction: Due to the increasing use of minimally invasive radiological approaches to portosystemic shunting as a therapeutical option for portal hypertension (PHT), the once preferred portosystemic shunt surgery (PSSS) seems to be on the decline. However, under certain conditions this surgical approach is still the most appropriate or the only suitable option to create a portosystemic shunt. The surgeon is faced with the challenge of decision-making for a type of surgical shunt which should not only be the best possible procedure but also a surgically possible one for any individual patient. Preoperative planning based on CT or MR imaging is essential for predicting the most suitable and promising shunting option and hence improving the outcome while reducing the procedure time and invasiveness of the surgical intervention by avoiding intraoperative exploration. However, the reliability of these methods for identification of an appropriate surgical technique has never been proven. The aim of this retrospective study was therefore to evaluate the accuracy of vascular imaging using CT and MRI as a preoperative planning method for portosystemic shunt surgery in patients unsuitable for transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS). Methods: We retrospectively analyzed the CT and MRI preoperative images of forty-four patients who had had portosystemic shunt surgery at our institution. These images were independently and semi-blindedly analyzed by two observers (O1, O2) with different levels of experience. Each observer recommended two shunting techniques based on clinical and anatomical information. These recommendations were then compared with the shunt performed by the surgical team and its outcome was interpreted. Results: The two shunts recommended by the two radiologists included the PSSS performed in 88%/100% (CT/MRI, O1) and 76%/73% (O2); if the type of anastomosis was taken into account, these were included in 79%/73% (O1) and 67%/60% (O2). Surgical procedures with added complexity (due to anatomical particularities or vessel distance) were predicted in 87% (sensitivity 80%; specificity 96%). Larger shunt vessel distances were associated with therapy failure (p = 0.030) and a vessel distance of ≥ 20 mm was identified as the optimal cut-off in which a graft interposition was used. No statistically significant difference between MRI and CT in predicting the intraoperative decisions (p = 0.294 to 1.000) was found. Conclusion: Preoperative interpretation of CT and MRI imaging through an experienced radiologist can be a helpful guide for surgeons in preoperative planning of PSSS. Information necessary to identify technically feasible variants and complicating factors can be obtained from this analysis, hence contributing to a better surgical outcome.

Einführung: Der Anteil kryptogener kardioembolischer Schlaganfälle an allen ischämischen Schlaganfällen beträgt ca. 30-40%. Das linke Vorhofohr (LAA) wurde hierbei häufig als Quelle des thrombotischen Materials identifiziert, so dass die mechanischen Eigenschaften des LAA maßgebend bei der Entstehung von Vorhofthromben sind. Im Gegensatz zum linken Ventrikel (LV) oder Vorhof (LA) gibt es jedoch keine systematische Beschreibung seiner Mechanik oder des hieraus entstehenden Geschwindigkeitsvektorfeldes des Blutflusses. Das Ziel dieser Arbeit ist daher, ebenjene mittels Echtzeitbildgebung zu analysieren und gemeinsame Strömungscharakteristika von Patienten im Vorhofflimmern (VHF) und im Sinusrhythums zu identifizieren und hieraus Risikofaktoren für die Entstehung von kryptogenen kardioembolischen Schlaganfällen zu identifizieren. Methoden: Echtzeitaufnahmen des LA werden mittels 2D und 4D Trans-Ösophagealer Echokardiographie mit und ohne i.v. Kontrastmittel angefertigt. Um die Strömungsvektorfelder sowie die Kontraktilität des LAA zu bestimmen, wird ein 2D und 4D-fähiger Echo-Particle-Image Velocimetrie (E-PIV) Algorithmus sowie ein semi-automatischer Volumensegmentierungsalgorithmus in MATLAB implementiert und validiert. Diese wurden in einer Pilotstudie mit 50 Patienten, hiervon N=7 gesund, N=22 mit kryptogenem kardiembolischen Schlaganfall in SR, N= 11 mit paroxysmalem VHF im SR und N= 10 mit VHF angewendet. Es wurden LAA-volumen und charakteristische Zeiten der LAA Kontration, sowie pw-Dopplergeschwindigkeiten bestimmt. Die 2D und 4D Vektorfelder wurden genutzt, um individuelle Partikeltajektorien im Vorhofohr zu erfassen und die kumulative Scherspannungsbelastung abzuschätzen. Ergebnisse: Es konnte ein linearer Zusammenhang zwischen maximalem und minimalem Vorhofohrvolumen gefunden werden (cumulative sum test p>0.1). Ebenso gab es eine lineare Beziehung zwischen LAA-Öffnungsfläche und dem Vorhofohrvolumen (cumulative sum test p>0.1) . Die LAA-Entleerungsfraktionen (LAA-EF) unterschieden sich nicht zwischen der gesunden Kohorte und der Schlaganfallkohorte (Mittelwert ± Standardabweichung: 63 ± 13% und 68 ± 14%, p>0.05), jedoch konnte eine signifikant kleinere LAA-EF für die pAF Kohorte festgestellt werden (39 ± 13%, p<0.01). Die Echo-PIV Methode lieferte valide Ergebnisse für die zu erwartenden Geschwindigkeiten in der Diastasephase des LAA. Es konnte gezeigt werden, dass die Auswaschung des LAA in der Diastase für die Schlaganfallpatienten signifikant kleiner war als bei der gesunden Kontrollgruppe. Die VHF und pVHF in SR Kohorten hatten die größten kumulative Scherbelastung. Schlussfolgerungen: Die Kontraktion des LAA folgt dem Frank-Starling Mechanismus und die Abschätzung des LAA-Volumes mittels LAA-Öffnungsfläche ist möglich. Neben einer verminderten Kontraktilität der VHF- und pVHF in SR-Patienten konnte eine erhöhte potentielle Thrombozytenaktivierung gezeigt werden. Eine verminderte Auswaschfraktion in LAA-Diastase ist ein möglicher Prediktor für das Risiko, einen kryptogenen kardiogenen Schlaganfall zu erleiden. Weitere Untersuchungen zur Bestätigen hiervon sind allerdings notwendig.

Multimodale Therapiemöglichkeiten haben sich als Standard in der Behandlung von Patienten mit einem Ösophaguskarzinom etabliert. Die Radiochemotherapie wird vor-zugsweise bei denjenigen eingesetzt, die sich bereits in einem fortgeschrittenen Sta-dium befinden. Das Ziel dieser Arbeit ist die unterschiedlichen Radiochemothera-pieschemata zu vergleichen und bei den jeweiligen Schemata den Einfluss der Be-strahlungsdosis auf die Toxizität, die Tumorkontrolle und die Überlebensanalyse zu untersuchen.

Methoden:

Patienten mit einem Ösophaguskarzinom, die entweder eine neoadjuvante oder eine definitive Radiochemotherapie im Virchow Klinikum der Charité in Berlin erhielten, wurden retrospektiv identifiziert. Klinische Daten der Patienten wurden aus Patienten-akten und durch Nachfrage bei den nachbehandelnden Ärzten gesammelt. Statisti-sche Analysen erfolgten mittels Chi-Quadrat-Test zum Vergleich nominaler Variablen, Mann-Whitney-U zum Vergleich ordinaler Variablen bei der definitiven Behandlungs-gruppe, Kruskal-Wallis zum Vergleich metrischer und ordinaler Variablen bei der ne-oadjuvanten Therapiegruppe und Log-rank Test zur Überlebensanalyse.

Ergebnisse:

Insgesamt wurden 71 Patienten mit einem Ösophaguskarzinom im Alter von 37-77 Jahren in der neoadjuvanten Gruppe und 75 Patienten im Alter von 26-84 Jahren in der definitiven Behandlungsgruppe identifiziert. In der neoadjuvanten Gruppe wurden drei Dosisgruppen gebildet: 41,4-45 Gray (Gy), >45Gy und simultan-integrierter Boost (SIB). Ein signifikanter Unterschied bezüglich akuter Nebenwirkungen zeigte sich für die Patienten der Gruppe 41,4-45 Gy. Hier trat eine Radiodermatitis (p=0,019) weni-ger auf. In der Analyse der Spätfolgen und postoperativen Komplikationen sowie des T- und N-Down-stagings ergab sich innerhalb der neoadjuvanten Therapiegruppe kein signifikanter Unterschied zwischen den Dosisgruppen. In der definitiven Gruppe wurden zwei Dosisgruppen gebildet: <54Gy und ≥ 54Gy. Hier traten keine signifikan-ten Unterschiede von Akut- oder Spätfolgen auf. In der Überlebensanalyse zeigten sich innerhalb der neoadjuvanten Gruppe keine signifikanten Unterschiede im 3-Jahres-Gesamt-, lokalrezidiv-, lymphknoten- und fernmetastasenfreien Überleben. In der definitiven Gruppe wiesen die Patienten der Gruppe ≥ 54Gy ein besseres 3-Jahres-lokalrezidivfreies Überleben (31,4% vs. 73,1%, p=0,023) auf, ansonsten gab es keine signifikanten Unterschiede im 3-Jahres-Gesamt-, lymphknoten- und fernme-tastastenfreien Überleben.

Zusammenfassung:

41,4 Gy scheint eine geeignete, daher zu empfehlende Dosis in der neoadjuvanten Radiochemotherapie des Ösophaguskarzinoms zu sein, um positive therapeutische Ergebnisse zu erzielen. Der SIB ist ebenso gut verträglich, ohne dass eine verbesser-te Wirkung der Therapie nachgewiesen werden konnte. Ein definitives Behandlungs-schema kann gleich starke radiogene Nebenwirkungen wie eine neoadjuvante The-rapie verursachen. Diese sind allerdings nicht dosisabhängig. Unklar bleibt, ob diese Beobachtung nur ein Selektionseffekt ist und daher nur für unsere Patientenkohorte Gültigkeit besitzt. Somit besteht ein großer Bedarf an europäischen prospektiven Stu-dien, die den Einfluss der Radiotherapiedosis auf die Tumorkontrolle und die Le-bensqualität analysieren.

In its most devastating form, severe community-acquired pneumonia necessitates mechanical ventilation, a life-saving intervention to prevent death from respiratory failure. This in itself is not without risks and a well-recognized, unfortunate complication is ventilator-induced lung injury. Ventilator-induced lung injury is defined by the breakdown of the alveolar-capillary membrane and subsequent inflammatory infiltration and is associated with high mortality rates, suggesting that new therapeutic strategies are urgently needed.

The recent Concentrated IgM for Application (CIGMA) trial demonstrated that administration of Trimodulin (an IgM/IgA-enriched polyvalent antibody preparation) significantly improved survival in a subgroup of patients with severe community- acquired pneumonia who were being mechanically ventilated, those with the highest inflammatory markers. Immunomodulators have long been considered as potential adjuvant therapies in the treatment of pneumonia but have a mixed record in the literature. In the case of Trimodulin to which extent the benefit is gleaned from its anti- bacterial or anti-inflammatory effects, with respect to pneumonia, or its ability to limit ventilator-induced lung injury is unclear.

We set out to determine the efficacy of Trimodulin and its effect on inflammation and lung barrier permeability in ventilator-induced lung injury by utilizing a well-established murine model. We exposed the mouse subjects to either non-ventilation or high-tidal volume ventilation and treated them with either a control placebo or Trimodulin. Ventilator parameters were taken, and blood and tissue samples were extracted to establish the haematological, biochemical and immunological differences between the groups. Samples were also taken for histopathological examination.

We observed a significant reduction in ventilator pressures and elastance and increased compliance in high-tidal volume ventilated mice treated with Trimodulin. Furthermore, the Trimodulin-treated mice exhibited differentially reduced neutrophil infiltration into lung tissue as well as discrete alterations in cytokine profile consistent with a possible shift towards an anti-inflammatory environment. We conclude that Trimodulin reduced the impact of mechanical ventilation on the lungs in this model. Further studies are required to fully elucidate the mechanism behind clinical responses observed in patients being mechanically ventilated for severe pneumonia and treated with Trimodulin.

Eine selektive Exkavation tiefer kariöser Läsionen ist nachweislich geeignet, Pulpaexpositionen und pulpale Komplikationen zu reduzieren. Nichtsdestotrotz ist die Akzeptanz der selektiven Exkavation unter Praktikern begrenzt, möglicherweise auch aufgrund diagnostischer Unsicherheiten in Zusammenhang mit der versiegelten, radiologisch aber sichtbaren Residualkariesläsion. Zur Reduktion dieser Sichtbarkeit wurden röntgenopake Markierungsverfahren der kariösen Restläsion mit röntgenopaken Markierungsmaterialien empfohlen. Diese schränken jedoch die Mikrozughaftung von Dentinadhäsiven an den röntgenopak markierten Läsionen ein. Ziel dieser Studie war es, ein Anwendungsprotokoll zu entwickeln, welches eine sichere röntgenopake Maskierung der Läsion gewährleistet und die ohnehin verminderte Mikrozughaftung zwischen Adhäsiven und kariösem Dentin nicht weiter verschlechtert. Kariöse Läsionen wurden in humanen Dentinscheiben künstlich induziert und ihr Mineralverlust mit Hilfe der transversalen wellenunabhängigen Mikroradiographie (TWIM) bestimmt. Verschiedene röntgenopake Markierungslösungen (30%/50%/70%iges SnCl2 gelöst in destilliertem Wasser (AQ) oder einer 30%/60%/90%igen Ethanollösung (E30/60/90)) wurden auf die Läsionen aufgetragen und die Proben erneut via TWIM evaluiert (n=6/Gruppe). Die Lösungen mit den geringsten SnCl2-Konzentrationen bei optimalem Markierungseffekt wurden ausgewählt, um den Einfluss der Markierungslösungen auf die Mikrozughaftung eines Universaladhäsives (Scotchbond Universal, 3M) an gesundem und kariösem Dentin festzustellen (n=10/Gruppe). Um die Mikrozughaftung zu verbessern, wurden zwei Protokolle zur Entfernung von überschüssigem Markierungsmaterial getestet: Fünf Sekunden rotierende Bürstenapplikation oder 15 Sekunden Phosphorsäureätzung. Die markierten und gereinigten Oberflächen wurden via Raster-/Rückstreuungselektronenmikroskopie (REM/BSE) und energiedispersiver Röntgenspektroskopie (EDS) jeweils nach Markierung und Reinigung der Oberfläche analysiert. Das erfolgversprechendste Applikationsprotokoll wurde erneut mikroradiografisch reevaluiert. Die Röntgenopazität wurde durch die Markierungslösungen signifikant erhöht, die konsistentesten Ergebnisse zeigten sich bei Markierung mit 30% SnCl2 AQ und 30% SnCl2 E30. Die Mikrozugfestigkeit wurde durch die Markierung an kariösem, nicht aber an gesundem Dentin signifikant verringert (p<0,01). Mikroskopisch wurde ein dichter Teppich aus SnCl2-Präzipitaten festgestellt. Die Entfernung der Präzipitate auf kariösem Dentin durch die Bürstenapplikation zeigte optisch einen Reinigungseffekt, die Phosphorsäureätzung kompensierte auch die Verringerung der Haftfestigkeit (Median; Interquartilbereich: markiertes und gereinigtes Dentin 21,3 MPa; 10,8 MPa; nicht markiertes und nicht gereinigtes Dentin: 17,4 MPa; 20,6 MPa); eine Reinigung mit Bürstchen konnte dies nicht bewirken (13,2 MPa; 13,9 MPa). Die Phosphorsäureätzung reduzierte die durch die Applikation des Markierungsmaterials gesteigerte Röntgenopazität der Läsionen nicht signifikant (p=0,055). Durch die Kombination einer röntgenopaken Markierung und einem anschließenden Reinigungsschritt mit Phosphorsäureätzung konnte eine Maskierung der Residualkaries ohne Verringerung der Mikrozughaftung des eingesetzten Universaladhäsives erreicht werden. Vor dem klinischen Einsatz sollten weitere Fragen, u.a. zu Auswirkungen auf die pulpale Gesundheit, getestet werden.