Kein wissenschaftliches Forschungsgebiet hat in den letzten Jahren einen solchen Zugewinn an Informationen zu der Entstehung diverser Krankheiten beigetragen wie die Molekulargenetik. Glücklicherweise trifft dies insbesondere auf die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen zu, wo im Vergleich zu anderen Erkrankungen wie arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus Typ II sowie die rheumatoide Arthritis deutlich mehr Suszeptibilitätsgene vermutet werden (241). Die Identifikation relevanter pathophysiologischer Konzepte – Bakterienerkennung über das angeborene Immunsystem, Autophagie sowie die Subpopulation der TH17-Lymphozyten – stellen einen wichtigen Beitrag dar, hierauf aufbauende neue therapeutische Ansätze werden jedoch weiterhin erwartet. Die individuelle Genotypisierung eines Patienten könnte jedoch zu folgenden Zwecken verwendet werden: einerseits eine bessere Vorhersagbarkeit des Krankheitsverlaufs mit hieran adaptierter Therapie sowie zudem Ansprechen und Nebenwirkungen des ausgewählten Medikaments. Die gegenwärtige Diskussion einer frühen und aggressiven Therapie beim M. Crohn ist auch dadurch limitiert, dass wir keine relevanten Marker haben, die solche Patienten eindeutig als aggressive Verlaufsform identifizieren. Bei der Vielzahl der bislang bekannten genetischen Varianten der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen steht weiterhin die NOD2-Mutation im Vordergrund. Patienten mit Mutationen im NOD2-Gen zeigen einen aggressiven Krankheitsverlauf. Es kommt unabhängig vom Befall des terminalen Ileums im Verlauf häufig zu einer Operation im Ileozökalbereich. Zudem weisen Merkmalsträger ein hohes postoperatives Rezidivrisiko auf. Klinische Studien sollten somit eine Genotypisierung für NOD2-Mutationen zur Subklassifizierung durchführen, um zu klären, ob eine aggressivere Therapie – welcher Form auch immer – gerechtfertigt ist. Einen solchen Zusammenhang zu einem bestimmten Phänotyp ist bislang für keine andere Variante beschreiben worden. Dies gilt insbesondere für die p.Arg381Gln-Variante im IL23R-Gen sowie p.Thr300Ala- Variante innerhalb des ATG16L1-Gens. Möglicherweise müssen hier erst weitere Varianten in TH17-Genen (JAK2, STAT3) sowie in Autophagie-Genen (IRGM) untersucht werden, bevor ein definitiver Phänotyp identifiziert werden kann. Zudem sind erste Varianten identifiziert worden, die einen Einfluss auf die intestinale Barrierestörung beim M. Crohn haben könnten: erneut das NOD2-Gen sowie das Myosin-IXb-Gen. Hier zeigen sich Assoziationen zu einer erhöhten intestinalen Permeabilität in vivo. Ausgehend von der Hypothese, dass die intestinale Barrierestörung entweder ein früher Entwicklungsprozess ist oder nach Ausbrechen der Erkrankung das Rezidivrisiko erhöht, könnte die Beeinflussung dieser beiden Signalwege ein therapeutischer Ansatz zur Rezidivprophylaxe sein. Weitere CED-Gene – IL23R, ATG16L1, DLG5, CD14, TLR4, CARD8 – scheinen jedoch keinen Einfluss auf die Barrierestörung haben. Von besonderem Interesse sind die genauen Mechanismen, mit denen NOD2 und MYO9B die intestinale Permeabilität erhöhen, diese sind jedoch weiterhin unbekannt. Trotz dieser Fortschritte führt die unerwartet hohe Anzahl an genetischen Varianten für chronisch entzündliche Darmerkrankungen an einen Scheideweg, der über Sinn und Zweck der Genotypisierung entscheiden wird. Der gegenwärtige Kenntnisstand reicht nicht aus, um eine Genotypisierung in Diagnostik oder Therapie der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen einzubeziehen. Dies wird bislang nur zu wissenschaftlichen Zwecken durchgeführt. Hier sind zwingend prospektive Studien notwendig, sonst wird der klinische Nutzen für Patienten gering sein.
Recent moleculargenetic studies have increased the number of putative genetic variants to be involved in the pathophysiology of inflammatory bowel diseases (IBD). This has highlighted new and unexpected pathways, such aus autophagy and IL23-signalling for IBD development. One unsolved phenomenen in IBD is a disturbed epithelial barrier function that is suggested to increase e.g. bacterial antigen uptake and thus support chronic inflammation. From a clinicians point of view, genotyping for specific variants should help to improve diagnosis, predict disease behaviour and foresee response to medical treatment. This would help to identify patients with severe disease behaviour and improve therapy. Although numerous variants have been found so far, we could show in different populations that mutations in the NOD2 gene are assocaietd with an aggressive disease behaviour: early onset, ileocecal resections early within the disease, and frequent surgical recurrence. Future studies should therefore estimate whether aggressive treatment in patients positive for NOD2 mutations would benefit from a more aggressive therapy. Such a significant genotype phenotype correlation was not observed for any other of the variants analysed in our studies, such as p.Arg381Gln within IL23R and p.Thr300Ala within ATG16L1. In addition, we have showen that a frameshift mutation within NOD2, p.Leu1007fs, is associated with an increased intestinal permeability in Crohn’s disease. Furthermore, variants in the Myosin IXb gene also increase the risk for an increased intestinal permeability. With respect to many other variants in genes like IL23R, ATG16L1, DLG5, CD14, TLR4, CARD8, no such association was observed. Despite these new and important findings, a lot of work needs to be done to clearly define the phenotype relationship of IBD genetics. Furthermore the molecular mechanism of how NOD2 and Myosin IXb variants contribute to barrier dysfunction need to be identified.
