Die chronische Herzinsuffizienz ist eine der häufigsten Erkrankungen und ist mit einer hohen Morbidität und Mortalität assoziiert. Trotz moderner therapeutischer Möglichkeiten, hat sich die Therapie der Herzinsuffizienz in den letzten 30 Jahren wenig verändert und die Prognose dieser Patienten bleibt schlecht. Die medikamentöse Therapie basiert auf die Blockierung des Renin- Angiotensin-Aldosteron-Systems und des β-adrenergen Systems. Es ist notwendig die Pathophysiologie der Herzinsuffizienz weiter zu untersuchen und potenziell modifizierbare Signaltransduktionswege zu entdecken. Die Rolle der Inflammation bei der Progression der Herzinsuffizienz wird in den letzten Jahren erkannt. Das Immunsystem ist aktiviert bei Patienten mit Herzinsuffizienz und korreliert mit dem Schweregrad der Erkrankung und der Prognose. Experimentelle Herzinsuffizienz-Modelle haben viel versprechende Ergebnisse einer anti-inflammatorischen Therapie geliefert, welche allerdings in klinischen Studien nicht bestätigt werden konnten. Potenzielles Problem dieser Studien ist der Einsatz von Breitband-Immunsuppressiva, wie eine Cortison- oder eine anti-TNF-α-Therapie, welche diverse Effekte auch auf andere Zellarten haben. Die Immunmodulation mittels spezifischer Zytokinhemmung auf strategisch-ausgewählte Komponente des Immunsystems, oder die kombinierte Suppression proinflammatorischer Zellen und die Stimulation anti-inflammatorischer Zellen z.B. durch eine Gabe von mesenchymalen Stromazellen erscheint eine bessere Alternative. Hier bitten sich besonders die T-Helferzellen als Ziel an. T-Helferzellen haben eine zentrale Rolle in der Koordination der Immunabwehr und sind in vielen inflammatorischen Erkrankungen, wie die multiple Sklerose, die entzündlichen Darmerkrankungen, die Psoriasis und viele anderen, involviert. Die moderne immunmodulatorische Therapie richtet sich gegen Zytokine, welche für die Differenzierung der T-Helferzellen verantwortlich sind. Die hier dargstellten Arbeiten zeigen die pathogenetische Rolle der T-Helferzellen in der Herzinsuffizienz anhand zwei experimenteller Modelle, die virale Myokarditis und die ischämische Kardiomyopathie. Wir konnten zeigen, dass die unterschiedlichen Untergruppen der T-Helferzellen diverse Funktionen ausüben. Die regulatorischen T-Zellen und die Th1-Zellen scheinen eine protektive Rolle in der viralen Myokarditis und der inflammatorischen Kardiomyopathie zu spielen. Die regulatorischen T-Zellen können die myokardiale Entzündung reduzieren, während die Th1-Zellen antiviral wirken und zur viralen Elimination beitragen. Auf der anderen Seite sind die Th17-Zellen proinflammatorisch und führen zur Exazerbation der myokardialen Inflammation und Schädigung. Behandlung durch die Applikation von MSCs oder Hemmung des IL-6-Signaltransduktionsweges kann die Immunantwort modulieren und die Prognose verbessern. Im Gegensatz zu der viralen Kardiomyopathie, konnten wir zeigen, dass Th17-Zellen eine protektive Rolle nach einem akuten Myokardinfarkt haben, in dem sie die Differenzierung der Th1-Zellen hemmen. Die Th1-Zellen produzieren in großen Mengen IFN-γ in der Infarktnarbe; letzteres potenziert die Entzündung und hemmt durch direkte Wirkung auf die kardialen Fibroblasten ihre Differenzierung in Myofibroblasten. Als Folge, wird weniger Kollagen in der Narbe produziert und es kommt zur Bildung einer instabilen Narbe und zu erhöhter Ruptur-Rate des linken Ventrikels und erhöhter Mortalität. Desweiteren konnten wir zeigen, dass regulatorische T-Zellen protektiv in der ischämischen Kardiomyopathie sind und zu einem verbesserten Remodelling nach einem akuten Myokardinfarkt führen. Eine Modulation des Th1/Th17-Gleichgewichts und der regulatorischen T-Zellen können zu einer potenziellen therapeutischen Strategie zur Verbesserung der Prognose bei der ischämischen Kardiomyopathie beitragen.
Chronic heart failure belongs to commenest cardiovascular diseases in the modern world which is associated with high morbidity and mortality. Despite the development of modern therapeutic options, treatment of heart failure remains unchanged over the past 30 years without any improvement in the prognosis of the patients. Blockade of the renin-angiotensin-aldosterone- system and the beta-adrenergic system remains the mainstream medical therapy. Therefore, it is of utmost importance to further elucidate the pathophysiology of heart failure and discover new potential therapeutic targets. The role of the immune system in the pathogenesis of heart failure receives increasing attention in recent years. There is an activation of the systemic inflammatory response in patients with heart failure. The degree of activation correlates with the severity of the disease and the prognosis. Experimental heart failure models have shown promising results for an anti-inflammatory treatment, however, similar beneficial results could not be reproduced in human disease. Potential problem of these studies was the use of broad-spectrum immunosuppresive regimes, such as steroids and anti-TNF-alpha antibodies, which have diverse effects on several cell types. Modulation of the immune system through selective blockade of cytokines or the combined suppression of proinflammatory cells and inhibition of anti-inflammatory cells, for instance through administration of mesenchymal stromal cells (MSCs), could represent a better strategy. Helper T cells are an attractive target in this context. They play central role in the coordination of the immune system and they are associated with several immune-mediated diseases, such as multiple sclerosis, inflammatory bowel disease and psoriasis among others. Modern immunomodulatory therapy targets cytokines, which are involved in the differentiation and activation of helper T cells. The experimental work described in the this text shows the pathogenetic role of helper T cells in heart failure through use of 2 experimental models: viral myocarditis and ischaemic cardiomyopathy. We have shown that different subgroups of the helper T cells exert distinct functions. The regulatory and Th1 T cells are protectiv in viral myocarditis and inflammatory cardiomyopathy. Regulatory T cells reduced the myocardial inflammation, while Th1 cells have antiviral effects and lead to virus clearance. Th17 cells are on the other hand proinflammatory and fuel myocardial inflammation and damage. Administration of MSCs or inhibition of the IL-6 pathway can modulate the immune reaction and improve the prognosis. In contrast to their effects in viral cardiomyopathy, Th17 cells show protective role in myocardial ischaemia by inhibition of the Th1 reaction. Th1 cells produce IFN-gamma in large amounts in the scar region, potentiating the inflammation and inhibiting myofibroblasts reparative action. Less collagen is produced with the consequence of a soft scar with higher rupture rate and increased mortality. Furthermore, we could show that regulatory T cells are protective in ischaemic cardiomyopathy and lead to imporved remodelling after acute myocardial infarction. In conclusion, modulation of the ratio of Th1/Th17 and the regulatory T cells could represent a novel therapeutic strategy in heart failure which could improve the prognosis in patients with heart failure.
