Ziel der Arbeit ist die Erforschung neurobiologischer Ursachen der Schizophrenie sowie ihrer genetischen Determination und ihres Einflusses auf zerebrale Aktivierungsstörungen bei an Schizophrenie erkrankten Personen. Da das Krankheitsbild der Schizophrenie mit einer abnormalen Funktion des präfrontalen Kortex einhergeht, wurde in dieser Arbeit die frontal ableitbare P300-Amplitude ins Zentrum experimentieller Untersuchungen gestellt. Die P300-Amplitude repräsentiert dabei als Frontalhirnparadigma fundamentale kognitive Prozesse, die die Leistung des Arbeitsgedächtnisses widerspiegeln. Arbeitsgedächtnisstörungen gelten dabei als Kerndefizit der Schizophrenie. Da die Funktion des präfrontalen Kortex von unterschiedlichen Faktoren beeinflusst wird, wurde im zweiten Teit der Arbeit die Auswirkung dopaminerger Genetik anhand des funktionellen Genpolymorphismus (G1947A) der Katechol-O-methyltransferase (COMT), des Rauchstatus und neuroleptischer Medikation auf den präfrontalen Kortex näher betrachtet. Auch in dieser Studie konnte die Schlüsselrolle des Dopamins im präfrontalen Kortex bei an Schizophrenie erkrankten Personen bestätigt werden. Es zeigte sich ein Hinweis besserer attentionaler auditorischer Informationsverarbeitung homozygoter, schizophrener Met/Met-Träger im Vergleich zu schizophrenen Patienten mit dem heterozygoten oder dem homozygoten Val/Val-Genotyp. Eine erhöhte präfrontale Dopaminkonzentration im synaptischen Spalt scheint dabei Aufmerksamkeits- und Arbeitsgedächtnisprozesse zu verbessern. Hingegen kam es zu keiner Verbesserung von Aufmerksamkeitsprozessen durch eine temporäre Nikotinzufuhr. Die zuvor im Tierversuch von Svennson et al. (1990) und Dalack et al. (1998) dargestellte Normalisierung des kortikal-subkortikalem dopaminergen Missverhältnisses durch Nikotinzufuhr einhergehend mit einer kognitiven Leistungssteigerung konnte in der hier vorliegenden Arbeit nicht bestätigt werden. Ähnliche Befunde zeigten sich auch bezüglich des Einflusses der aktuellen neuroleptischen Medikation. Hier zeigte sich ebenfalls ein signifikanter Zusammenhang zwischen Aufmerksamkeitsleistungen und neuroleptischer Tagesdosis. Eine Verbesserung kognitiver Leistungen blieb aber auch hier aus. Zusammenfassend kann die Studie einen Beitrag leisten, die uneinheitliche klinische Diagnostik mit dem differenten Phänotypen durch ein multimodales Risikoassesment zu ersetzen, in dem neben dem klinischen Erscheinungsbild, biologische Risikofaktoren aber auch neurophysiologische und neuropsychologische Vulnerabilitätsindikatoren für die schizophrene Erkrankung integriert sind.
The dissertation aims at studying neurobiological causes of schizophrenia, their genetic determination and their influence on cerebral activation disorders in people with schizophrenia. Given that an abnormal function of the prefrontal cortex is one of the characteristics of schizophrenia and working memory dysfunctions, one of its core deficits, the experimental work focused on P300 frontal brain waves, which result from fundamental cognitive processes and reflect the performance of the working memory. Since the function of the prefrontal cortex is influenced by different factors, the second part of the study also explored the effects of dopaminergic genetics (on the basis of catechol-O-methyltransferase (COMT) functional gene polymorphism (G1947A)), as well as smoking and neuroleptic medication, on the prefrontal cortex. The key role of dopamine in the prefrontal cortex in schizophrenia patients was once again confirmed by this study. The results pointed toward better attentional processing of auditory information in schizophrenic homozygous met/met carriers as compared to schizophrenia patients with heterozygous or homozygous val/val genotypes. In particular, increased prefrontal dopamine concentrations in the synaptic cleft appeared to improve attention and working memory processes. However, temporary nicotine intake was not shown to improve attentional capacity. The normalization of the cortical-subcortical dopaminergic imbalance, accompanied by an improvement of cognitive performance, through the administration of nicotine in animal tests, as described by Svennson et al (1990) and Dalack et al. (1998), could not be confirmed by the present study. Similar findings were obtained regarding the influence of current neuroleptic medication. Indeed, although a significant correlation could be established between attentional performance and the daily neuroleptic dose, an improvement in cognitive performance could not be observed. In summary, the study could make a contribution toward the replacement of current non-uniform diagnosis procedures based on a complex symptomatology through the development of a multimodal schizophrenia risk assessment paradigm integrating biological risk factors, but also neurophysiological and neuropsychological vulnerability indicators, alongside the clinical presentation.
