Abstrakt Die exofokale postischämische neuronale Degeneration (EPND) tritt in der ipsilateralen Substantia nigra nach striatalem Schlaganfall auf. In unseren Studien verwendeten wir das Fadenokklusionsmodell in der Maus (MCAo), um einen isolierten striatalen Schlaganfall zu induzieren. Wir untersuchten die dynamischen Veränderungen von neuronalen und inflammatorischen Zellen, sowie die Mechanismen der nigralen EPND. Wir applizierten FK506 bzw. MK-801 subakut, um deren anti-inflammatorischen und neuroprotektiven Effekt auf die Substantia nigra zu untersuchen. In MRT-Messungen trat eine Mittelhirnläsion an Tag 4, 5 und 7 nach MCAo auf. Der ADC-Wert war erniedrigt, der T2-Wert erhöht. In histologischen Färbungen waren die Populationen NeuN-positiver und TH-positiver Zellen erst ab Tag 7 vermindert. Diese Reduktion blieb bis Tag 28 bestehen. Mit Hilfe der MRT-Technik kann also eine nigrale EPND antizipiert werden. Iba1-positive Mikroglia waren in der ipsilateralen Substantia nigra im Vergleich zur kontralateralen Seite an Tag 4 bis Tag 28 erhöht, mit einem Maximum an Tag 7. Die EPND geht also mit einer zellulären inflammatorischen Reaktion einher. Citalopram ist bisher die einzige Substanz, die bei subakuter Applikation einen neuroprotektiven Effekt auf die nigrale EPND zeigt. Zudem sind die Mechanismen, die zur EPND führen, bisher kaum verstanden. In unseren Studien untersuchten wir den Effekt des Calcineurin-Inhibitors FK506 und des NMDA-Rezeptor-Antagonisten MK-801. Wir konnten keinen nigralen Effekt von FK506 auf NeuN-, TH- und Iba1-positive Zellen zeigen, wenn es von Tag 5 bis Tag 28 bei einer Dosierung von 1 mg/kg KG/d appliziert wird. Auch MK-801 zeigte keinen Effekt auf die nigrale Zelldichte Iba1-positiver Mikroglia bei einer Dosierung von 1 mg/kg KG/d von Tag 5 bis Tag 28. Es zeigte jedoch einen protektiven Effekt auf NeuN- und TH-positive Zellen. Dies unterstreicht die Beteiligung eines exzitotoxischen Mechanismus an der Pathogenese der EPND. Zudem stellt sich damit ein subakutes Target für anti-exzitotoxische Therapeutika dar.
Abstract The exofocal postischemic neuronal degeneration (EPND) occurs in the ipsilateral substantia nigra following a striatal infarction. In our studies we used an establisched murine model (MCAo) with reperfusion after 30 minutes of occlusion to induce an isolated striatal infarction. We examined the dynamic changes of neuronal and inflammatoriy cell populations, as well as the mechanisms of the nigral EPND. We applied FK506 and MK-801, respectively, to investigate their anti-inflammatory and neuroprotective effect on the substantia nigra when injected at a subacute time-point. In the MRI a mid- brain lesion appeared on day 4, 5 and 7 after reperfusion. The ADC-value was decreased, the T2-value was increased. In histological stainings, the population of NeuN-positive and TH-positive cells were significantly decreased not until day 7 after reperfusion. The reduction of the cell density persisted at least up to 28 days after reperfusion. Using MRI, a nigral EPND can thus be anticipated. The population of Iba1-positive microglia were increased in the ipsilateral substantia nigra from day 4 to day 28 in comparison to the contralateral hemisphere. Therefore, the EPND is accompanied by a cellular inflammatory reaction. So far, citalopram is the only substance that shows a neuroprotective effect on the nigral EPND when applied several days after MCAo. Furthermore, the mechanisms leading to EPND, are still poorly understood. In our studies, we inverstigated the effect of the calcineurin- inhibitor FK506 and the NMDA-receptor-antagonist MK-801. FK506 did not have any effect on NeuN-, TH- and Iba1-positive cells after a daily application of 1 mg/kg BW/d from day 5 to day 28. Neither did MK-801 have any effect on the nigral cell density of Iba1-positive microglia when applied at 1 mg/kg BW/d from day 5 to day 28. Nonetheless, it did show a protective effect on NeuN- and TH-positive cells. This emphasizes the significance of an excitotoxic mechanism in the pathogenesis of EPND. It also presents a target for subacutely applied anti-excitotoxic substances.
