Die diabetische Neuropathie ist eine Erkrankung, die unter anderem mit Veränderungen des peripheren Nervensystems einhergeht. Die im Rahmen dieser Veränderungen häufig auftretenden Schmerzen lassen sich medikamentös oftmals nicht zufriedenstellend behandeln. Insbesondere die Behandlung mit Opioiden zeigt vielfach nur unzureichende Effekte. Bisherige Untersuchungen zu der Thematik im Tiermodell waren hauptsächlich davon ausgegangen, dass Veränderungen - insbesondere solche der Opioidrezeptoren - im zentralen Nervensystem hierfür verantwortlich zeichnen. Da jedoch im Rahmen des Diabetes mellitus in erster Linie auch das periphere Nervensystem Veränderungen durchläuft, liegt die Vermutung nahe, dass auch die dort lokalisierten Opioidrezeptoren eine wesentliche Beteiligung an dem noch unzureichend geklärten Pathomechanismus haben. Im Tiermodell einer mittels Streptozotocin- induzierten Diabetischen Neuropathie sollte daher der Einfluss des Diabetes auf die schmerzmodulierende Funktion des Nervs untersucht werden. Hierbei wurden mittels Immunhistochemie in einer späten Phase des Diabetes mellitus MOR und der Marker CGRP im zeitlichen Verlauf verfolgt. Außerdem wurde der Einfluss der Neurotrophine NGF und IGF1 auf die Expression von MOR und CGRP untersucht. Zusätzlich erfolgte der Nachweis von Protein Gene Product 9.5. In einer frühen Phase des Diabetes mellitus lag der Fokus der Untersuchungen auf der Phosphorylierung der MOR und einer möglichen Beeinflussung dieses Vorgangs. Zusammenfassend kann folgendes festgestellt werden: MOR und CGRP werden im peripheren Nerv co-exprimiert und sind auf diesem ubiquitär nachweisbar. Im Rahmen des experimentellen Diabetes mellitus konnte ein Rückgang von MOR und CGRP auf allen Ebenen des peripheren Nervs beobachtet werden. Der Rückgang von MOR liefert eine plausible Erklärung für die verminderte analgetische Wirksamkeit von Opioiden in Versuchstieren mit Diabetes mellitus. Gleichzeitig konnte durch den Nachweis des neuronalen Markers PGP-9.5 gezeigt werden, dass es nicht zu einem Verlust von Nervenfasern selbst kommt. Durch den experimentellen Einsatz von Wachstumsfaktoren konnte demonstriert werden, dass NGF bzw. IGF1 die verminderte periphere analgetische Wirksamkeit der Opioide wieder herstellen können. Immunhistochemisch wurde gezeigt, dass der durch den Diabetes mellitus bedingte Rückgang der Rezeptoren durch beide Wachstumsfaktoren verhindert werden konnte. Vor dem quantitativen Rückgang der MOR kommt es in einer frühen Phase der diabetischen Neuropathie zu einem Anstieg von PKCα. Diese Unterform der PKC ist an der Phosphorylierung und damit am Prozess der Inaktivierung der MOR beteiligt. Die Phosphorylierung und der damit vergesellschaftete Wirkungsverlust der Opioide konnten durch den PKC-Inhibitor Calphostin C verhindert werden. Die peripheren MOR tragen wie die zentralen MOR zu einer Analgesievermittlung durch Opioide bei. Somit scheinen die MOR und ihrer Regulation im peripheren Nerv hauptverantwortlich zu sein für die Beeinflussbarkeit neuropathischer Schmerzen durch lokal applizierte Opioide.
Among other changes, diabetic neuropathy is causing alterations in the peripheral nervous system. Pain that commonly occurs is difficult to manage with medical treatment. In particular, opioids have shown a reduced efficacy. Available preclinical research has widely discussed the involvement of alterations in the central nervous system, in particular changes of the opioidreceptor. However, diabetes is primarily a disease of the peripheral nervous system. Therefore it was thought that opioidreceptors located there play a crucial role in the yet unresolved pathomechanism. In this preclinical research, the impact of diabetes on the pain-modulating function of the nerve was assessed using a model where Diabetes was induced by Streptozotocin. Using immunohistochemistry, MOR and CGRP were investigated in a late phase of diabetes. In addition, the influence of the neurotrophins NGF and IGF1 on the expression of MOR and CGRP was investigated as well as PGP 9.5. In an early phase of diabetes, there was a focus on the phosphorylation of MOR and a possible pathway to influence this process. The following results were observed: In diabetic rats, a loss of MOR and CGRP in all areas of the peripheral nerve that were examined was seen. This loss of MOR is giving a plausible explanation for the decreased effects of opioids in the rodent. At the same time, showing that there was no loss of PGP-9.5 activity, it was demonstrated that there is no loss of nerve fibers themselves. In the experimental setting, growth factors (NGF and IGF1) improved the decreased analgetic potency of opioids. The previously observed decreased number of receptors was reversible. Before changes of the late phase occur, it was observed in the early phase of diabetic neuropathy that there is an increased activity of PKCα. This subtype of PKC contributes to the phosphorylation of the MOR and causes it's inactivation. Phosphorylation and the consecutive inactivation could be prevented by the experimental use of the PKC-inhibitor Calphostin C. Peripheral MOR play an important role in the mechanism of opioid induced analgesia. MOR and it's regulation in the peripheral nerve are responsible for the interference between pain and opioids.
