dc.contributor.author
Schneider, Jonas Christoph
dc.date.accessioned
2018-06-08T00:52:13Z
dc.date.available
2011-07-28T10:17:48.354Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/12588
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-16786
dc.description.abstract
Die diabetische Neuropathie ist eine Erkrankung, die unter anderem mit
Veränderungen des peripheren Nervensystems einhergeht. Die im Rahmen dieser
Veränderungen häufig auftretenden Schmerzen lassen sich medikamentös oftmals
nicht zufriedenstellend behandeln. Insbesondere die Behandlung mit Opioiden
zeigt vielfach nur unzureichende Effekte. Bisherige Untersuchungen zu der
Thematik im Tiermodell waren hauptsächlich davon ausgegangen, dass
Veränderungen - insbesondere solche der Opioidrezeptoren - im zentralen
Nervensystem hierfür verantwortlich zeichnen. Da jedoch im Rahmen des Diabetes
mellitus in erster Linie auch das periphere Nervensystem Veränderungen
durchläuft, liegt die Vermutung nahe, dass auch die dort lokalisierten
Opioidrezeptoren eine wesentliche Beteiligung an dem noch unzureichend
geklärten Pathomechanismus haben. Im Tiermodell einer mittels Streptozotocin-
induzierten Diabetischen Neuropathie sollte daher der Einfluss des Diabetes
auf die schmerzmodulierende Funktion des Nervs untersucht werden. Hierbei
wurden mittels Immunhistochemie in einer späten Phase des Diabetes mellitus
MOR und der Marker CGRP im zeitlichen Verlauf verfolgt. Außerdem wurde der
Einfluss der Neurotrophine NGF und IGF1 auf die Expression von MOR und CGRP
untersucht. Zusätzlich erfolgte der Nachweis von Protein Gene Product 9.5. In
einer frühen Phase des Diabetes mellitus lag der Fokus der Untersuchungen auf
der Phosphorylierung der MOR und einer möglichen Beeinflussung dieses
Vorgangs. Zusammenfassend kann folgendes festgestellt werden: MOR und CGRP
werden im peripheren Nerv co-exprimiert und sind auf diesem ubiquitär
nachweisbar. Im Rahmen des experimentellen Diabetes mellitus konnte ein
Rückgang von MOR und CGRP auf allen Ebenen des peripheren Nervs beobachtet
werden. Der Rückgang von MOR liefert eine plausible Erklärung für die
verminderte analgetische Wirksamkeit von Opioiden in Versuchstieren mit
Diabetes mellitus. Gleichzeitig konnte durch den Nachweis des neuronalen
Markers PGP-9.5 gezeigt werden, dass es nicht zu einem Verlust von
Nervenfasern selbst kommt. Durch den experimentellen Einsatz von
Wachstumsfaktoren konnte demonstriert werden, dass NGF bzw. IGF1 die
verminderte periphere analgetische Wirksamkeit der Opioide wieder herstellen
können. Immunhistochemisch wurde gezeigt, dass der durch den Diabetes mellitus
bedingte Rückgang der Rezeptoren durch beide Wachstumsfaktoren verhindert
werden konnte. Vor dem quantitativen Rückgang der MOR kommt es in einer frühen
Phase der diabetischen Neuropathie zu einem Anstieg von PKCα. Diese Unterform
der PKC ist an der Phosphorylierung und damit am Prozess der Inaktivierung der
MOR beteiligt. Die Phosphorylierung und der damit vergesellschaftete
Wirkungsverlust der Opioide konnten durch den PKC-Inhibitor Calphostin C
verhindert werden. Die peripheren MOR tragen wie die zentralen MOR zu einer
Analgesievermittlung durch Opioide bei. Somit scheinen die MOR und ihrer
Regulation im peripheren Nerv hauptverantwortlich zu sein für die
Beeinflussbarkeit neuropathischer Schmerzen durch lokal applizierte Opioide.
de
dc.description.abstract
Among other changes, diabetic neuropathy is causing alterations in the
peripheral nervous system. Pain that commonly occurs is difficult to manage
with medical treatment. In particular, opioids have shown a reduced efficacy.
Available preclinical research has widely discussed the involvement of
alterations in the central nervous system, in particular changes of the
opioidreceptor. However, diabetes is primarily a disease of the peripheral
nervous system. Therefore it was thought that opioidreceptors located there
play a crucial role in the yet unresolved pathomechanism. In this preclinical
research, the impact of diabetes on the pain-modulating function of the nerve
was assessed using a model where Diabetes was induced by Streptozotocin. Using
immunohistochemistry, MOR and CGRP were investigated in a late phase of
diabetes. In addition, the influence of the neurotrophins NGF and IGF1 on the
expression of MOR and CGRP was investigated as well as PGP 9.5. In an early
phase of diabetes, there was a focus on the phosphorylation of MOR and a
possible pathway to influence this process. The following results were
observed: In diabetic rats, a loss of MOR and CGRP in all areas of the
peripheral nerve that were examined was seen. This loss of MOR is giving a
plausible explanation for the decreased effects of opioids in the rodent. At
the same time, showing that there was no loss of PGP-9.5 activity, it was
demonstrated that there is no loss of nerve fibers themselves. In the
experimental setting, growth factors (NGF and IGF1) improved the decreased
analgetic potency of opioids. The previously observed decreased number of
receptors was reversible. Before changes of the late phase occur, it was
observed in the early phase of diabetic neuropathy that there is an increased
activity of PKCα. This subtype of PKC contributes to the phosphorylation of
the MOR and causes it's inactivation. Phosphorylation and the consecutive
inactivation could be prevented by the experimental use of the PKC-inhibitor
Calphostin C. Peripheral MOR play an important role in the mechanism of opioid
induced analgesia. MOR and it's regulation in the peripheral nerve are
responsible for the interference between pain and opioids.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Regulation der Opioidrezeptor Expression sensorischer Neurone bei diabetischer
Neuropathie
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. med. M. Schäfer
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. U. Dirnagl
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. T. Volk
dc.date.accepted
2011-09-09
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000022457-6
dc.title.translated
Regulation of opioid receptor expression of sensory neurons in diabetic
neuropathy
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000022457
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000009650
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access