Dilated cardiomyopathy is one of the leading causes of heart failure in Europe. Despite of the conventional medical care, there is no definitive and satisfactory treatment for the progressive cardiac dilatation and loss of contractility in LMNA cardiomyopathy often leading to sudden death or heart transplantation. LMNA gene encodes nuclear A-type lamins, which are the main constituents of the nuclear lamina. To explain how mutations in proteins of the nuclear envelope can cause a disease of the heart, it has been proposed that nuclear envelope abnormalities bring about cellular fragility and a decrease in the mechanical resistance to stress, which could partially explain the cardiac muscle disease, considering that the heart muscle is constantly subjected to mechanical force. In previous work, it has been showed that there is an abnormal activation of stress-activated ERK1/2 signaling in hearts that carry LMNA mutations. Administration of drugs inhibiting ERK1/2 signaling improves cardiac ejection fraction in mice, and blunts further increase in left ventricular dilatation. These studies clearly show that the abnormal ERK1/2 activation is involved in the pathophysiology of LMNA dilated cardiomyopathy. However, its role in the development of cardiac dysfunction remains unclear. Inhibition of ERK1/2 signaling also slows progression of myocardial fibrosis, which is prominent in humans with dilated cardiomyopathy. I suggested that aberrant TGF-β signaling activity could participate to the abnormal ERK1/2 activation and be involved is the pathophysiology of left- ventricular contractile dysfunction in LMNA cardiomyopathy. My work led us to describe the TGF-β/ERK1/2/CTGF axis as a key player for the onset of myocardial fibrosis, which impairs left ventricular function, a major symptom of LMNA cardiomyopathy. Given that the understanding of molecular and cellular mechanisms underlying the modulation of ERK1/2 signaling in the heart caused by LMNA mutation remains totally unclear, I tested the hypothesis that ERK1/2 abnormal modulation leads to alteration of cytosolic targets and alter cardiac cytoskeleton network. This may lead to LMNA cardiomyopathy. My work highlighted a novel partner of activated (phosphorylated) ERK1/2, ADF/cofilin-1. Cofilin promotes debranching of actin filaments. I showed that disrupted actin dynamics leads to abnormal destructuration of sarcomere and ADF/cofilin accumulation in the heart from a mouse model of LMNA cardiomyopathy, suggesting a defect in actin depolymerization. This project unraveled an unexpected role played by ERK1/2 signaling in actin dynamics and in the development of left-ventricular dysfunction in LMNA cardiomyopathy.
Dilatative Kardiomyopathie ist eine der häufigsten Ursachen der Herzinsuffizienz in Europa. Neben einer konventionellen medizinischen Versorgung gibt es, außer der Herztransplantation, keine kurative Behandlung gegen die progressive Herzdilatation und den Verlust der Kontraktilität, die in der LMNA Kardiomyopathie auftreten. Das LMNA Gen kodiert die nuklearen A-typ Lamine, die den Hauptbestandteil der nuklearen Lamina bilden. Um zu erklären wie Mutationen in Proteinen der nuklearen Lamina zu Krankheiten des Herzens führen können, wird vermutet, dass die Anomalien der Kernhülle zu Fragilität und einer Abnahme der mechanischen Widerstandsfähigkeit der Zelle gegen mechanischen Stress führt. In der Erwägung, dass der Herzmuskel ständig mechanischen Kräften ausgesetzt ist, könnte dies zur Entstehung der Herzmuskelerkrankung beitragen. In früheren Arbeiten wurde bereits eine abnormale Aktivierung des stress-aktivierten ERK1/2 Signalwegs im Herzmuskelzellen, die eine LMNA Mutationen tragen, gezeigt. Die Verabreichung von Arzneimitteln, die die ERK1/2 Aktivierung hemmen, verbessert die Herzauswurffraktion und verhindert das weitere Fortschreiten der Dilatation des linken Ventrikels im Mausexperiment. Diese Studien zeigen deutlich, dass die abnormale ERK1/2 Aktivierung in der Pathophysiologie der dilatativen Kardiomyopathie beteiligt ist. Die genaue Rolle von ERK1/2 bei der Entstehung der Herzdysfunktion bleibt jedoch unklar. Die Hemmung der ERK1/2 Aktivität verlangsamt außerdem das Fortschreiten der myokardialen Fibrose, die häufig bei Menschen mit dilatativer Kardiomyopathie beobachtet wird. Ich habe vermutet, dass eine anomale TGF-Beta Signalaktivität zu der abnormalen ERK1/2 Aktivität beiträgt und daher in die Pathophysiologie der linksventrikulären kontraktilen Dysfunktion der LMNA Kardiomyopathie involviert ist. Meine Arbeit zeigt den TGF-Beta/ERK1/2/CTGF Signalweg als einen wichtigen Akteur in der Entstehung der myokardialen Fibrose, welche die linksventrikuläre Funktion beeinträchtigt und ein Hauptsymptom der Kardiomyopathie darstellt. Da der molekulare und zelluläre Mechanismus der ERK1/2 Signaltransduktion in Herzen, versucht durch die LMNA mutation, völlig ungeklärt ist, habe ich die Hypothese getestet, dass die abnormale ERK1/2 Modulation zu Veränderungen der zytosolischen Interaktionspartner sowie zu einer Veränderung des Herz- Zytoskelettes führt. Diese Veränderungen wiederum könnten zur Kardiomyopathie führen. Meine Arbeit zeigt einen neuen Interaktionspartner von aktiviertem ERK1/2, Cofilin1. Cofilin1 reguliert das Entzweigen von Aktin-filamenten. Ich konnte zeigen, dass eine gestörte Aktindynamik zu einer abnormalen Desorganisation des Sarkomers und einer Akkumulation von ADF/Cofilin im Herzen des Mausmodells der LMNA Kardiomyopathie führt. Dies weist auf einen Defekt in der Aktinpolymerisierung hin. Dieses Projekt deckt eine unerwartete Rolle der ERK1/2 Signaltransduktion in der Regulierung der Aktindynamik und in der Entstehung der linksventrikulären Dysfunktion in der LMNA Kardiomyopathie auf.
