Der akute Lungenschaden und seine schwerste Ausprägung, das akute progressive Lungenversagen, sind lebensbedrohliche Erkrankungen mit über 190.000 Patienten und 74.500 Toten pro Jahr in den Vereinigten Staaten. Bis heute gibt es, abgesehen von einer Beatmung mit niedrigen Tidalvolumina, keinerlei Therapiemöglichkeiten, welche die Morbidität oder Mortalität senken. Dies ist u.a. darauf zurückzuführen, dass Ursachen und Mechanismen des beatmungsinduzierten Lungenschadens auf Ebene der Alveolen und Alveolarkapillaren weitestgehend unbekannt sind. Pharmakologische Behandlungsstrategien werden darüberhinaus durch die Heterogenität und multiplen Co-Morbiditäten des Patientenkollektivs sowie die teilweise schwerwiegenden Nebenwirkungen systemischer Therapieansätze behindert. In dieser Arbeit wurde erstmals die Alveolardynamik der gesunden und geschädigten Lunge am lebenden Tier bei geschlossenem Thorax dargestellt. Es konnte gezeigt werden, dass es bei Inspiration zu einer druckabhängigen Aufweitung der Alveolarstrukturen kommt, wohingegen zyklische Rekrutierungs-/Derekrutierungsphänomene der Alveolen weder in der gesunden noch in der geschädigten Lunge stattfinden. Dieser Befund legt nahe, dass Beatmung mit hohen Spitzendrücken oder hohen Tidalvolumina zu einer Überdehnung des Lungenparenchyms führt und somit eine präexistierende Lungenschädigung weiter verstärkt. Weiterhin wurde der Kationenkanal TRPV4 als neuer Mechanosensor an der Alveolarmembran identifiziert und seine essentielle Rolle in der Pathogenese des beatmungsinduzierten Lungenschadens aufgezeigt. Der protektive Effekt auf den Barriereschaden bei Fehlen des TRPV4 Kanals erfolgt trotz fortbestehender Entzündungsreaktion, ein bisher in der Literatur unbekannter Prozess. Es konnte gezeigt werden, dass eine Vernebelung des Phosphodiesterase-III Inhibitors Milrinon zu einer signifikanten Verminderung des Lungenschadens in verschiedenen Lungenschadensmodellen führte und die systemischen Nebenwirkungen einer intravenösen Gabe von Milrinon verhindert werden konnten. Mit dem Heptapeptid Angiotensin-(1-7) konnten wir ein neuartiges therapeutisches Agens identifizieren, welches über einen bisher nicht abschließend geklärten Signalweg zu einer Verminderung von Lungenschädigungen unterschiedlicher Genese führte. Die erzielten Ergebnisse gewähren neue wesentliche Einblicke in die Pathophysiologie des beatmungsinduzierten Lungenschadens und zeigen neue Behandlungsansätze in Form protektiver Beatmungsstrategien und neuer pharmakologischer Interventionen auf. Es ist zu erwarten, dass dieses tiefere Verständnis des schweren Lungenversagens wesentlich zu einer verbesserten Behandlung und zur Entwicklung neuer Therapiestrategien in der klinischen Versorgung beiträgt.
Acute lung injury and its pronounced form, acute respiratory distress syndrome, are life-threatening diseases with 190,000 patients and 74,500 deaths per year in the United States. Until now there have been no therapeutic approaches to lower morbidity and mortality, except for ventilation with small tidal volumes. This partially results from a lack of understanding of the underlying mechanism of ventilator induced acute lung injury on the alveolar and alveolar capillary level. In addition, pharmacological approaches to treat acute lung injury are hampered by multiple co-morbidities of the patient population and severe adverse systemic effects. This thesis describes the alveolar dynamics in healthy and injured lungs in an in vivo mouse model with closed thorax. Upon inspiration, a pressuredependent distension of alveolar structures was observed, whereas cyclic recruitment-/derecruitment phenomena were present neither in healthy nor in injured lungs. This finding indicates that ventilation with high pressures of high tidal volumes would lead to overdistension of the lung parenchyma and would pronounce a pre-existing lung injury. Furthermore, we identified the kation channel TRPV4 as a new mechanosensor of the alveolar membrane and its essential role in the pathogenesis of ventilator induced lung injury. The protective effect on barrier integrity in TRPV4-deficient animals was independent of persisting inflammatory responses, an effect that had never been described in the literature. Nebulized phosphodiesterase-III inhibitor milrinone significantly decreased lung injury in different lung injury models. The systemic adverse effects of intravenous administration were abolished by this nebulization approach. The heptapeptide angiotensin(1-7) was identified as a new therapeutic agent. It leads to a significant reduction of acute lung injury in a so far not completely understood signal transduction pathway. The outcomes of this thesis allow considerable new insights into the pathophysiology of ventilator-induced lung injury and reveals new therapeutic approaches in form of protective ventilatory strategies and pharmacological interventions. This will likely lead to a significantly better understanding of the underlying mechanism of severe acute lung injury and to the development of new therapeutic strategies in clinical care.
