dc.contributor.author
Mertens, Michael
dc.date.accessioned
2018-06-07T15:33:14Z
dc.date.available
2009-07-31T13:10:00.927Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/1247
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-5449
dc.description.abstract
Der akute Lungenschaden und seine schwerste Ausprägung, das akute progressive
Lungenversagen, sind lebensbedrohliche Erkrankungen mit über 190.000 Patienten
und 74.500 Toten pro Jahr in den Vereinigten Staaten. Bis heute gibt es,
abgesehen von einer Beatmung mit niedrigen Tidalvolumina, keinerlei
Therapiemöglichkeiten, welche die Morbidität oder Mortalität senken. Dies ist
u.a. darauf zurückzuführen, dass Ursachen und Mechanismen des
beatmungsinduzierten Lungenschadens auf Ebene der Alveolen und
Alveolarkapillaren weitestgehend unbekannt sind. Pharmakologische
Behandlungsstrategien werden darüberhinaus durch die Heterogenität und
multiplen Co-Morbiditäten des Patientenkollektivs sowie die teilweise
schwerwiegenden Nebenwirkungen systemischer Therapieansätze behindert. In
dieser Arbeit wurde erstmals die Alveolardynamik der gesunden und geschädigten
Lunge am lebenden Tier bei geschlossenem Thorax dargestellt. Es konnte gezeigt
werden, dass es bei Inspiration zu einer druckabhängigen Aufweitung der
Alveolarstrukturen kommt, wohingegen zyklische
Rekrutierungs-/Derekrutierungsphänomene der Alveolen weder in der gesunden
noch in der geschädigten Lunge stattfinden. Dieser Befund legt nahe, dass
Beatmung mit hohen Spitzendrücken oder hohen Tidalvolumina zu einer
Überdehnung des Lungenparenchyms führt und somit eine präexistierende
Lungenschädigung weiter verstärkt. Weiterhin wurde der Kationenkanal TRPV4 als
neuer Mechanosensor an der Alveolarmembran identifiziert und seine essentielle
Rolle in der Pathogenese des beatmungsinduzierten Lungenschadens aufgezeigt.
Der protektive Effekt auf den Barriereschaden bei Fehlen des TRPV4 Kanals
erfolgt trotz fortbestehender Entzündungsreaktion, ein bisher in der Literatur
unbekannter Prozess. Es konnte gezeigt werden, dass eine Vernebelung des
Phosphodiesterase-III Inhibitors Milrinon zu einer signifikanten Verminderung
des Lungenschadens in verschiedenen Lungenschadensmodellen führte und die
systemischen Nebenwirkungen einer intravenösen Gabe von Milrinon verhindert
werden konnten. Mit dem Heptapeptid Angiotensin-(1-7) konnten wir ein
neuartiges therapeutisches Agens identifizieren, welches über einen bisher
nicht abschließend geklärten Signalweg zu einer Verminderung von
Lungenschädigungen unterschiedlicher Genese führte. Die erzielten Ergebnisse
gewähren neue wesentliche Einblicke in die Pathophysiologie des
beatmungsinduzierten Lungenschadens und zeigen neue Behandlungsansätze in Form
protektiver Beatmungsstrategien und neuer pharmakologischer Interventionen
auf. Es ist zu erwarten, dass dieses tiefere Verständnis des schweren
Lungenversagens wesentlich zu einer verbesserten Behandlung und zur
Entwicklung neuer Therapiestrategien in der klinischen Versorgung beiträgt.
de
dc.description.abstract
Acute lung injury and its pronounced form, acute respiratory distress
syndrome, are life-threatening diseases with 190,000 patients and 74,500
deaths per year in the United States. Until now there have been no therapeutic
approaches to lower morbidity and mortality, except for ventilation with small
tidal volumes. This partially results from a lack of understanding of the
underlying mechanism of ventilator induced acute lung injury on the alveolar
and alveolar capillary level. In addition, pharmacological approaches to treat
acute lung injury are hampered by multiple co-morbidities of the patient
population and severe adverse systemic effects. This thesis describes the
alveolar dynamics in healthy and injured lungs in an in vivo mouse model with
closed thorax. Upon inspiration, a pressuredependent distension of alveolar
structures was observed, whereas cyclic recruitment-/derecruitment phenomena
were present neither in healthy nor in injured lungs. This finding indicates
that ventilation with high pressures of high tidal volumes would lead to
overdistension of the lung parenchyma and would pronounce a pre-existing lung
injury. Furthermore, we identified the kation channel TRPV4 as a new
mechanosensor of the alveolar membrane and its essential role in the
pathogenesis of ventilator induced lung injury. The protective effect on
barrier integrity in TRPV4-deficient animals was independent of persisting
inflammatory responses, an effect that had never been described in the
literature. Nebulized phosphodiesterase-III inhibitor milrinone significantly
decreased lung injury in different lung injury models. The systemic adverse
effects of intravenous administration were abolished by this nebulization
approach. The heptapeptide angiotensin(1-7) was identified as a new
therapeutic agent. It leads to a significant reduction of acute lung injury in
a so far not completely understood signal transduction pathway. The outcomes
of this thesis allow considerable new insights into the pathophysiology of
ventilator-induced lung injury and reveals new therapeutic approaches in form
of protective ventilatory strategies and pharmacological interventions. This
will likely lead to a significantly better understanding of the underlying
mechanism of severe acute lung injury and to the development of new
therapeutic strategies in clinical care.
en
dc.format.extent
IV, 53, [15] S.
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
Acute Lung Injury
dc.subject
Alveolar Morphology
dc.subject
Angtiotensin(1-7)
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::540 Chemie
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::570 Biowissenschaften; Biologie
dc.title
Akuter Lungenschaden
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Carsten Niemitz
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Wolfgang Kübler
dc.date.accepted
2009-05-18
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000011788-6
dc.title.subtitle
Pathogenese und neue Zielstrukturen für therapeutische Interventionen
dc.title.translated
Acute lung injury
en
dc.title.translatedsubtitle
Pathogenesis and new therapeutic targets
en
refubium.affiliation
Biologie, Chemie, Pharmazie
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000011788
refubium.note.author
Die auf S. 46 aufgeführten Publikationen sind hier nicht online
veröffentlicht, da es sich um Original-Zeitschriftenartikel handelt
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000006047
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access