Akrodysostose ist ein erstmals 1969 von (Maroteaux & Malamut) beschriebene Krankheitsbild einer peripheren Dysostose, welches zusätzlich mit Kleinwuchs, nasaler Hypoplasie, akzeleriertem Knochenalter und mentaler Retardierung verbunden sein kann. Im Jahr 2011 zeigten Linglart et al., dass Sequenzveränderungen im PRKAR1A-Gen verantwortlich für eine Akrodysostose mit Hormonresistenz sein können. In dieser Dissertation wurden 8 Patienten mit Verdacht auf Akrodysostose auf das Vorliegen von Mutationen in PRKAR1A untersucht. Es wurde durch Sequenzierung die bereits von Linglart et al. (2011) beschriebene Nonsense-Mutation p.Arg369Stop ebenfalls in einer Patientin mit Akrodysostose nachgewiesen. Zusätzlich konnte bei vier weiteren Patienten mit Akrodysostose eine jeweils bisher nicht beschriebene Missense- Mutation detektiert werden (p.Ala213Thr, p.Tyr373Cys, p.Gly289Glu, p.Arg335Cys). Die Zusammenschau von klinischen Befunden und laborchemischen Veränderungen ergab für jede der Mutationen ausreichend Argumente, diese als krankheitsverursachend anzusehen. Die Kausalität dieser Mutationen wurde auch durch den de novo-Nachweis in allen Familien unterstützt, bei denen elterliche DNA verfügbar war. Dies belegte, dass die Analyse von PRKAR1A bei der molekulargenetischen Bestätigung der Akrodysostose sehr sinnvoll erscheint. Bei drei Patienten mit Verdacht auf Akrodysostose wurde keine Mutation in PRKAR1A gefunden. Damit ist PRKAR1A ein Hauptgen für Akrodysostose. Zusätzlich konnte ein Vergleich des Phänotyps der Patientin, welche die Mutation p.Arg369Stop trug, mit dem Phänotyp der bereits von Linglart et al. (2011) beschriebenen Patienten zeigen, dass der dort beobachtete Kleinwuchs nicht zwingend mit dieser Mutation einhergeht, zumindest nicht präpubertär. Die in dieser Arbeit beschriebene Patientin zeigte ein Wachstum zwischen der 3. und 10. Perzentile. Die Laborbefunde der Mutationsträger legten zudem nahe, dass pathogene Mutationen im PRKAR1A-Gen zu erhöhten PTH- und TSH-Werten führen. Durch Erhebung dieser Parameter vor der genetischen Diagnostik bei der klinischen Verdachtsdiagnose Akrodysostose könnte sich die Entscheidung treffen lassen, welches der für dieses Krankheitsbild in Frage kommenden Gene zuerst untersucht werden sollte: PRKAR1A bei auffälligen Werten, PDE4D bei Werten in der Norm. Außerdem wurde in dieser Arbeit bei einer einzigen Patientin aus einem Kollektiv von 48 Patienten mit Brachydaktylie Typ E die Variante p.Asp227Asn nachgewiesen. Bei fehlenden laborchemischen Veränderungen und unpassenden radiologischen Auffälligkeiten wurde diese Sequenzveränderung als Normvariante eingestuft. Somit konnte ausgesagt werden, dass PRKAR1A in der molekulargenetischen Diagnostik bei BDE keine entscheidende Rolle einnimmt.
Acrodysostosis is characterized by a peripheral dysostosis that is accompanied by short stature, midface hypoplasia, and developmental delay. Recently, it was shown that heterozygous point mutations in the PRKAR1A gene cause acrodysostosis with hormone resistance. By mutational analysis of the PRKAR1A gene we detected four different mutations (p.Arg368Stop, p.Ala213Thr, p.Tyr373Cys, and p.Arg335Cys) in four of seven affected patients with acrodysostosis. The combination of clinical results, endocrinological parameters and in silico mutation analysis gives evidence to suppose a pathogenic effect of each mutation. This assumption is supported by the de novo origin of these mutations. Apart from typical radiological abnormalities of the hand bones, elevated thyroid stimulating hormone and parathyroid hormone values as well as short stature are the most common findings. Less frequent features are characteristic facial dysmorphisms, sensorineural hearing loss and mild intellectual disability. These results lead to the conclusion that mutations of PKRAR1A are the major molecular cause for acrodysostosis with endocrinological abnormalities. In addition, in our cohort of 44 patients affected with brachydactyly type E (BDE) we detected only one sequence variant of PRKAR1A (p.Asp227Asn) with an unclear effect on protein function. Thus, we conclude that PRKAR1A mutations may play no major role in the pathogenesis of BDE.
