Einleitung Cumarin-Derivate wirken teratogen und bei einer Anwendung über das 1. Trimenon hinaus auch fetotoxisch. Die bisherigen Erfahrungen zur Anwendung in der Schwangerschaft beruhen fast ausschließlich auf Daten zu Warfarin. Phenprocoumon (Marcumar®, Falithrom® und Generika) ist das in Deutschland zur oralen Antikoagulation am häufigsten verwendete Cumarin-Derivat. Es wird u. a. zur Behandlung und Prophylaxe arterieller und venöser Thrombosen und Embolien eingesetzt. Phenprocoumon hat mit 6,5 Tagen die längste Halbwertszeit dieser Substanzklasse (Warfarin im Vergleich nur ca. 40 h). Die Untersuchung im Rahmen dieses Promotionsvorhabens hat zum Ziel, die Falldokumentationen des Pharmakovigilanz- und Beratungszentrums für Embryonaltoxikologie Berlin zur Anwendung von Phenprocoumon in der Schwangerschaft auszuwerten. Dies soll die Arzneimitteltherapiesicherheit erhöhen. Methodik Das Design der vorliegenden Studie ist eine prospektive Kohortenstudie. In die Exponiertengruppe eingeschlossen wurden prospektiv erfasste Schwangere, die mindestens eine Exposition im Zeitraum fünf Wochen vor dem 1. Tag der letzten Regel bis Schwangerschaftswoche 12+6 Phenprocoumon eingenommen haben. Als Kontrollgruppe dienen im gleichen Zeitraum erfasste Schwangerschaften, die weder Cumarin- Derivaten noch anderen bekannten Teratogenen oder Fetotoxinen ausgesetzt waren. Beide Gruppen rekrutieren sich aus den archivierten, prospektiv erfassten Schwangerschaftsdaten des Instituts im Zeitraum 1988 bis 2014. Hauptfragestellung dieser Studie war die Ermittlung des Risikos für Fehlbildungen und Spontanaborte nach mütterlicher Phenprocoumonanwendung im 1. Trimenon. Ergebnis 408 Schwangerschaften mit Phenprocoumontherapie im 1. Trimenon wurden mit 1642 Kontrollschwangerschaften verglichen. Es gab keinen Fall von Warfarinembryopathie in der exponierten Gruppe. Die Gesamtfehlbildungsrate war signifikant erhöht (7,4% vs. 2,3%; adjustiertes odds ratio [ORadj] 2,14; 95% Konfidenzintervall [CI] 1,4 – 3,4). Bei frühzeitigem Absetzen der Therapie bis zur vollendeten 5. Schwangerschaftswoche (SSW) war das Fehlbildungsrisiko gleich dem der Kontrollgruppe (2,4% vs. 2,3%; ORadj 1,07; 95% CI 0,2 – 3,6). Mit zunehmender Einnahmedauer über SSW 7 hinaus steigt das Fehlbildungsrisiko bis auf das Fünffache des Risikos der Kontrollgruppe (10,8% vs. 2,3%; ORadj 5,18; 95% CI 2,0 – 11,6). Das Spontanabortrisiko betrug 38,0%, in der Kontrollgruppe waren es 17,5% (adjustiertes Hazard ratio (HRadj) 2,9; 95% CI 2,2 – 3,9). Die Einnahmedauer hat auch hier einen signifikanten Einfluss auf das Risiko (HRadj 1,12; 95% CI 1,01 – 1,25 pro zusätzlich eingenommener Woche). Schlussfolgerung Phenprocoumon besitzt ein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen und Spontanaborte. Beides scheint zeitabhängig zu sein und steigt bei einer Einnahme über SSW 5 hinaus signifikant an. Frauen im gebärfähigen Alter sollten über diese Risiken aufgeklärt werden und ihren Menstruationszyklus kennen, um spätestens direkt nach Eintreten einer (ungeplanten) Schwangerschaft (z.B. auf Heparine) umzustellen, wenn es die mütterliche Grunderkrankung erlaubt.
Introduction Coumarin derivatives carry a teratogenic risk and are fetotoxic when used beyond the first trimester. Experience in pregnancy is mainly based on warfarin. Phenprocoumon is the preferred coumarin derivative in Germany. It is used for treatment and prophylaxis of arterial and venous thrombosis and embolism. Its half-live of 6.5 days is much longer than that of warfarin (40 hours). This study evaluates the outcome of phenprocoumon exposed pregnancies ascertained by the German Embryotox institute. Study goal is to enhance the safety of anticoagulative treatment in pregnancy. Methods The design of this study is a prospective cohort study. The exposed group consists of women with at least one exposure to phenprocoumon anytime during 5 weeks before the first day of the last menstrual period and gestational week (GW) 12 + 6. The comparison cohort consists of pregnancies neither exposed to coumarin derivatives nor to other known teratogens or fetotoxicants. Exposed and comparison pregnancies were identified through the institute’s risk consultation activities between 1988 and 2014. The main focus of this study was to assess the risks of birth defects and spontaneous abortion (SAB) after maternal exposure to phenprocoumon during the first trimester. Results 408 pregnancies exposed to phenprocoumon during the 1st trimester were compared to 1.642 non exposed pregnancies. There was no typical warfarin embryopathy in our exposed cohort. The overall rate of major birth defects was significantly increased (7.4% vs. 2.3%; adjusted odds ratio [ORadj] 2.14; 95% confidence interval [CI] 1.4 – 3.4). When treatment was stopped until 5 completed GW the rate of major malformations was comparable with the non-exposed cohort (2.4% vs 2.3%; ORadj 1.07; 95% CI 0.2 – 3.6). With increasing duration of exposure longer than GW 7 the rate of major birth defects increased up to fivefold (10.8% vs 2.3%; ORadj 5.18; 95% CI 2.0 – 11.6). The overall risk of SAB was 38.0% vs. 17.5% (adjusted hazard ratio (HRadj) 2.9; 95% CI 2.2 – 3.9). The time of discontinuation had significant influence on the SAB risk (Hazard ratio [HR] 1.12; 95% CI 1.01 – 1.25 per each additional week). Conclusion Phenprocoumon increases the risk for birth defects and spontaneous abortion. Both risks appear to be time-dependent and significantly increase with prolonged exposure beyond GW 5. Women of childbearing age should be informed about these risks and advised to carefully observe their menstrual cycle in order to ensure treatment switch (e.g. to heparins) latest during early pregnancy if maternal disease permits.
