dc.contributor.author
Hüttel, Eleanor
dc.date.accessioned
2018-06-08T00:18:20Z
dc.date.available
2017-12-08T09:00:19.466Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/11757
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-15955
dc.description.abstract
Einleitung Cumarin-Derivate wirken teratogen und bei einer Anwendung über das
1. Trimenon hinaus auch fetotoxisch. Die bisherigen Erfahrungen zur Anwendung
in der Schwangerschaft beruhen fast ausschließlich auf Daten zu Warfarin.
Phenprocoumon (Marcumar®, Falithrom® und Generika) ist das in Deutschland zur
oralen Antikoagulation am häufigsten verwendete Cumarin-Derivat. Es wird u. a.
zur Behandlung und Prophylaxe arterieller und venöser Thrombosen und Embolien
eingesetzt. Phenprocoumon hat mit 6,5 Tagen die längste Halbwertszeit dieser
Substanzklasse (Warfarin im Vergleich nur ca. 40 h). Die Untersuchung im
Rahmen dieses Promotionsvorhabens hat zum Ziel, die Falldokumentationen des
Pharmakovigilanz- und Beratungszentrums für Embryonaltoxikologie Berlin zur
Anwendung von Phenprocoumon in der Schwangerschaft auszuwerten. Dies soll die
Arzneimitteltherapiesicherheit erhöhen. Methodik Das Design der vorliegenden
Studie ist eine prospektive Kohortenstudie. In die Exponiertengruppe
eingeschlossen wurden prospektiv erfasste Schwangere, die mindestens eine
Exposition im Zeitraum fünf Wochen vor dem 1. Tag der letzten Regel bis
Schwangerschaftswoche 12+6 Phenprocoumon eingenommen haben. Als Kontrollgruppe
dienen im gleichen Zeitraum erfasste Schwangerschaften, die weder Cumarin-
Derivaten noch anderen bekannten Teratogenen oder Fetotoxinen ausgesetzt
waren. Beide Gruppen rekrutieren sich aus den archivierten, prospektiv
erfassten Schwangerschaftsdaten des Instituts im Zeitraum 1988 bis 2014.
Hauptfragestellung dieser Studie war die Ermittlung des Risikos für
Fehlbildungen und Spontanaborte nach mütterlicher Phenprocoumonanwendung im 1.
Trimenon. Ergebnis 408 Schwangerschaften mit Phenprocoumontherapie im 1.
Trimenon wurden mit 1642 Kontrollschwangerschaften verglichen. Es gab keinen
Fall von Warfarinembryopathie in der exponierten Gruppe. Die
Gesamtfehlbildungsrate war signifikant erhöht (7,4% vs. 2,3%; adjustiertes
odds ratio [ORadj] 2,14; 95% Konfidenzintervall [CI] 1,4 – 3,4). Bei
frühzeitigem Absetzen der Therapie bis zur vollendeten 5.
Schwangerschaftswoche (SSW) war das Fehlbildungsrisiko gleich dem der
Kontrollgruppe (2,4% vs. 2,3%; ORadj 1,07; 95% CI 0,2 – 3,6). Mit zunehmender
Einnahmedauer über SSW 7 hinaus steigt das Fehlbildungsrisiko bis auf das
Fünffache des Risikos der Kontrollgruppe (10,8% vs. 2,3%; ORadj 5,18; 95% CI
2,0 – 11,6). Das Spontanabortrisiko betrug 38,0%, in der Kontrollgruppe waren
es 17,5% (adjustiertes Hazard ratio (HRadj) 2,9; 95% CI 2,2 – 3,9). Die
Einnahmedauer hat auch hier einen signifikanten Einfluss auf das Risiko (HRadj
1,12; 95% CI 1,01 – 1,25 pro zusätzlich eingenommener Woche). Schlussfolgerung
Phenprocoumon besitzt ein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen und Spontanaborte.
Beides scheint zeitabhängig zu sein und steigt bei einer Einnahme über SSW 5
hinaus signifikant an. Frauen im gebärfähigen Alter sollten über diese Risiken
aufgeklärt werden und ihren Menstruationszyklus kennen, um spätestens direkt
nach Eintreten einer (ungeplanten) Schwangerschaft (z.B. auf Heparine)
umzustellen, wenn es die mütterliche Grunderkrankung erlaubt.
de
dc.description.abstract
Introduction Coumarin derivatives carry a teratogenic risk and are fetotoxic
when used beyond the first trimester. Experience in pregnancy is mainly based
on warfarin. Phenprocoumon is the preferred coumarin derivative in Germany. It
is used for treatment and prophylaxis of arterial and venous thrombosis and
embolism. Its half-live of 6.5 days is much longer than that of warfarin (40
hours). This study evaluates the outcome of phenprocoumon exposed pregnancies
ascertained by the German Embryotox institute. Study goal is to enhance the
safety of anticoagulative treatment in pregnancy. Methods The design of this
study is a prospective cohort study. The exposed group consists of women with
at least one exposure to phenprocoumon anytime during 5 weeks before the first
day of the last menstrual period and gestational week (GW) 12 + 6. The
comparison cohort consists of pregnancies neither exposed to coumarin
derivatives nor to other known teratogens or fetotoxicants. Exposed and
comparison pregnancies were identified through the institute’s risk
consultation activities between 1988 and 2014. The main focus of this study
was to assess the risks of birth defects and spontaneous abortion (SAB) after
maternal exposure to phenprocoumon during the first trimester. Results 408
pregnancies exposed to phenprocoumon during the 1st trimester were compared to
1.642 non exposed pregnancies. There was no typical warfarin embryopathy in
our exposed cohort. The overall rate of major birth defects was significantly
increased (7.4% vs. 2.3%; adjusted odds ratio [ORadj] 2.14; 95% confidence
interval [CI] 1.4 – 3.4). When treatment was stopped until 5 completed GW the
rate of major malformations was comparable with the non-exposed cohort (2.4%
vs 2.3%; ORadj 1.07; 95% CI 0.2 – 3.6). With increasing duration of exposure
longer than GW 7 the rate of major birth defects increased up to fivefold
(10.8% vs 2.3%; ORadj 5.18; 95% CI 2.0 – 11.6). The overall risk of SAB was
38.0% vs. 17.5% (adjusted hazard ratio (HRadj) 2.9; 95% CI 2.2 – 3.9). The
time of discontinuation had significant influence on the SAB risk (Hazard
ratio [HR] 1.12; 95% CI 1.01 – 1.25 per each additional week). Conclusion
Phenprocoumon increases the risk for birth defects and spontaneous abortion.
Both risks appear to be time-dependent and significantly increase with
prolonged exposure beyond GW 5. Women of childbearing age should be informed
about these risks and advised to carefully observe their menstrual cycle in
order to ensure treatment switch (e.g. to heparins) latest during early
pregnancy if maternal disease permits.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
thrombosis prophylaxis
dc.subject
spontaneous abortion
dc.subject
congenital malformation
dc.subject
vitamin k antagonist
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Analyse des embryotoxischen Risikos einer mütterlichenTherapie mit dem
Vitamin-K-Antagonisten Phenprocoumon in der Schwangerschaft
dc.contributor.contact
eleanor.huettel@charite.de
dc.contributor.firstReferee
N.N.
dc.contributor.furtherReferee
N.N.
dc.date.accepted
2017-12-08
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000105762-3
dc.title.translated
Pregnancy outcome of first trimester exposure to the vitamin K antagonist
phenprocoumon depends on duration of treatment
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000105762
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000022598
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access