Die terminale Niereninsuffizienz stellt ein relevantes gesundheitliches Problem dar. Aufgrund der zunehmenden Inzidenz und Prävalenz der Erkrankung und der hohen Therapiekosten steigt die wirtschaftliche Bedeutung kontinuierlich. Verfügbare Therapieoptionen sind Dialyse und Organtransplantation. Darüber hinaus ist eine hohe Komorbidität und Letalität mit dem progredienten Nierenversagen assoziiert. Im Verlauf der Nierenerkrankungen von ersten Funktionseinbußen bis hin zur terminalen Niereninsuffizienz greift eine Fülle von Faktoren in die Pathogenese ein. Es gilt als gesichert, dass hierbei akute und chronische Entzündungsprozesse eine zentrale Rolle spielen. Wesentliche Mediatoren der Entzündung sind unterschiedliche Zytokine und Chemokine. Zytokine wie TNF-alpha, IFN-gamma, TGF-beta, IL-6 und IL-10 sind stark mit der Progression der Niereninsuffizienz assoziiert und spielen eine wichtige Rolle in der Pathogenese von begleitenden Stoffwechselstörungen. Des Weiteren sind diese Mediatoren an der Entwicklung von virusassoziierten Komplikationen nach Organtransplantation beteiligt. Beispiele sind akute Zytomegalievirus (CMV)- Infektionen, CMV-(Re)Aktivierungen und die Entstehung von virusassoziierten Tumoren, wie den Epstein-Barr Virus-assoziierten Lymphomen (PTLDs). Die vorliegende Habilitationsschrift beschäftigt sich mit der Analyse der Stärke der Zytokinexpression im Rahmen von Nierenerkrankungen. Die hier vorgestellten Forschungsarbeiten zeigen, dass die Expressionshöhe im Wesentlichen durch genetisch determinierte Polymorphismen in kodierenden und nicht-kodierenden Bereichen der Zytokingene bestimmt wird. Unter Verwendung von SSP-PCR (Sequence-Specific5 Primer-PCR) für die Genotypisierung relevanter Zytokine wurde der prädiktive Wert der Polymorphismen in kodierenden und nicht- kodierenden Regionen der IL-6-, IL-10-, TNF-alpha-, IFN-gamma- und TGF-ß-Gene für folgende Erkrankungen untersucht: • Niereninsuffizienz im Endstadium (ESRD) bedingt durch eine chronische Glomerulonephritis oder diabetische Nephropathie • Stoffwechselstörungen einschließlich Diabetes mellitus, Hyperurik- und Hyperlipidämie als Komplikation im Verlauf von Nierentransplantationen • EBV-assoziierte Posttransplantationslymphome (PTLD) Wir konnten zeigen, dass Genpolymorphismen für die genannten Zytokine einen wichtigen prädiktiven Wert für die Progression der Niereninsuffizienz, begleitender Stoffwechselstörungen nach Transplantation und Posttransplantationslymphomen (PTLD) haben. So gingen spezifische TGF-ß- und IL-10-Genpolymorphismen mit der Progression zur terminalen Niereninsuffizienz und der Entwicklung EBV-assoziierter PTLDs einher. Während der IFN-gamma- Genpolymorphismus stark mit der Diagnose und dem Auftreten eines Posttransplantationsdiabetes assoziiert ist, konnte für den TGFß- Genpolymorphismus eine Verbindung zu Hyperurikämie und Dyslipoproteinämie gezeigt werden. Neben genetischen Faktoren beeinflussen akute und chronische virale Infektionen den Verlauf nach Transplantationen. Für das CMV konnte in früheren Arbeiten in klinisch relevanten Studien und experimentellen Modellen eine Immunpathogenese im Rahmen akuter und chronischer Nierentransplantatabstoßungen gezeigt werden. Inwieweit EBV, ebenfalls ein Vertreter der Herpesviren, in Prozesse der akuten und chronischen Transplantatabstoßung involviert ist und diese verstärkt, war bis jetzt unklar. In unseren Studien konnten wir eindeutig zeigen, dass eine Assoziation zwischen der Reaktivierung einer latenten EBV-Infektion und der Diagnose einer akuten Transplantatabstoßung bei Langzeitnierentransplantierten besteht. Der Einfluss einer CMV-Infektion/Reaktivierung auf den klinischen Verlauf bei Empfängern solider Organe ist seit mehreren Jahrzehnten der Gegenstand zahlreicher Studien. Nach der Einführung von Ganciclovir ist sowohl die Inzidenz akuter CMV-Infektionen im Rahmen von Primärinfektionen oder Reaktivierungen von latentem Virus als auch die Häufigkeit und Schwere daraus resultierender Komplikationen deutlich gesunken. Eine nur 6 %ige orale Bioverfügbarkeit des Präparates limitiert jedoch seine Anwendung initial unter dem Infekt auf die intravenöse Gabe, was mit einer hohen Hospitalisierungsrate, erhöhter Inzidenz von Katheterinfektionen und hohen Kosten verbunden ist. Valganciclovir, eine oral gut bioverfügbare Formulierung von Ganciclovir, ist vor einiger Zeit in den klinischen Alltag eingeführt worden. Um den Einfluss des neuen Therapeutikums auf den Verlauf nach Nierentransplantation zu validieren, initiierten wir unmittelbar nach der Zulassung des Präparates eine klinische Studie, um erstmalig in der Spätphase nach Nierentransplantation die therapeutische Wirksamkeit von Valganciclovir sowie sein Nebenwirkungsprofil zu evaluieren. Mit den vorgelegten Arbeiten wurden klinisch relevante Fragen unter Zuhilfenahme moderner immunologischer Methoden untersucht. Dabei wurden neue Aspekte der Immunpathogenese von Begleiterkrankungen bei ESRD und nach Nierentransplantation entdeckt und beschrieben. Die gefundenen Risikomarker ergänzen das klinische Monitoring der Patienten und erlauben deren Risikostratifizierung in Patienten mit hohem und niedrigem Risiko und können somit möglicherweise die Prognose der hier untersuchten Komplikationen durch zeitigere Interventionen verbessern.
The clinical outcome of many infectious, autoimmune, malignant as well as non- immunologic diseases appears to be influenced by the overall balance of production profiles of proinflammatory and antiinflammatory cytokines. Regulation of cytokine levels is known to be under genetic control through genetic polymorphisms in their coding and promoter sequences. Cytokine gene polymorphisms have been shown to be involved in the susceptibility, clinical performance, and outcome in a variety of diseases. In our recent studies we evaluated the role of single nucleotide polymorphisms of −1082IL-10, −308TNF- alpha, transforming growth factor-beta1 (TGF-b1) (codon 10, 25), −174IL-6, +874IFN-gamma genes for the development of immunologic (EBV-associated post transplant lymphoproliferative disorder, PTLD) and non- immunologic (hypertension, post-transplant diabetes mellitus, and hyperlipidemia) complications in solid organ transplant patients as well as in patients with end stage renal disease (ESRD). We found a significant correlation of 1082IL-10 and TGF-beta1 (codon 25) genotypes with EBV-associated PTLD providing support for the role of genetic factors as determinants for late- onset PTLD susceptibility in solid organ transplanted patients. Our findings suggested therefore that a shift in the Th1/Th2 balance caused by genetic factors can play an important role in the pathogenesis of the late onset EBV- associated PTLD. In regard to non-immunologic complications we found an association of the +874IFN-gamma AA genotype with post transplant diabetes mellitus, the TGF-b1 (codon 25) GG genotype with post transplant hyperuricemia and dyslipoproteinemia, and the −1082IL-10 AG genotype with post transplant hyperuricemia. Our observations support the idea that SNP determined variations in IFN-gamma, TGF-b1, and IL-10 secretion capacity (“high producer” and “low producer” alleles) may play a role in the development of nonimmunologic post-transplant complications. Further, we reported a significant association of the IL-10 and TGF-b1 gene polymorphisms with ESRD resulted from diabetic nephropathy or glomerulonephritis. Carriage of the IL-10 (-1082) GG and TGF-b1 (codon 10) TT genotype may be associated with increased susceptibility to progressive renal failure. Given that tissue fibrosis in a progressive renal disease is relatively independent from the primary etiology, and provided that both types of primary renal disease in our study were linked to the same cytokine gene polymorphisms, one may suggest common cytokine-driven pathogenetic mechanisms of ESRD following these forms of initial renal impairment. Hence, the assessment of respective cytokine gene SNPs may potentially allow more accurate prediction of certain complications and appropriate adjustment of pre-emptive treatments in long-term transplant patients and patients with impaired renal function. Moreover, it will help to outline novel research areas for basic studies of post transplant immunologic and non-immunologic complications.
