dc.contributor.author
Babel, Nina
dc.date.accessioned
2018-06-07T23:26:11Z
dc.date.available
2008-07-15T08:01:49.288Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/10484
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-14682
dc.description.abstract
Die terminale Niereninsuffizienz stellt ein relevantes gesundheitliches
Problem dar. Aufgrund der zunehmenden Inzidenz und Prävalenz der Erkrankung
und der hohen Therapiekosten steigt die wirtschaftliche Bedeutung
kontinuierlich. Verfügbare Therapieoptionen sind Dialyse und
Organtransplantation. Darüber hinaus ist eine hohe Komorbidität und Letalität
mit dem progredienten Nierenversagen assoziiert. Im Verlauf der
Nierenerkrankungen von ersten Funktionseinbußen bis hin zur terminalen
Niereninsuffizienz greift eine Fülle von Faktoren in die Pathogenese ein. Es
gilt als gesichert, dass hierbei akute und chronische Entzündungsprozesse eine
zentrale Rolle spielen. Wesentliche Mediatoren der Entzündung sind
unterschiedliche Zytokine und Chemokine. Zytokine wie TNF-alpha, IFN-gamma,
TGF-beta, IL-6 und IL-10 sind stark mit der Progression der Niereninsuffizienz
assoziiert und spielen eine wichtige Rolle in der Pathogenese von begleitenden
Stoffwechselstörungen. Des Weiteren sind diese Mediatoren an der Entwicklung
von virusassoziierten Komplikationen nach Organtransplantation beteiligt.
Beispiele sind akute Zytomegalievirus (CMV)- Infektionen,
CMV-(Re)Aktivierungen und die Entstehung von virusassoziierten Tumoren, wie
den Epstein-Barr Virus-assoziierten Lymphomen (PTLDs). Die vorliegende
Habilitationsschrift beschäftigt sich mit der Analyse der Stärke der
Zytokinexpression im Rahmen von Nierenerkrankungen. Die hier vorgestellten
Forschungsarbeiten zeigen, dass die Expressionshöhe im Wesentlichen durch
genetisch determinierte Polymorphismen in kodierenden und nicht-kodierenden
Bereichen der Zytokingene bestimmt wird. Unter Verwendung von SSP-PCR
(Sequence-Specific5 Primer-PCR) für die Genotypisierung relevanter Zytokine
wurde der prädiktive Wert der Polymorphismen in kodierenden und nicht-
kodierenden Regionen der IL-6-, IL-10-, TNF-alpha-, IFN-gamma- und TGF-ß-Gene
für folgende Erkrankungen untersucht: • Niereninsuffizienz im Endstadium
(ESRD) bedingt durch eine chronische Glomerulonephritis oder diabetische
Nephropathie • Stoffwechselstörungen einschließlich Diabetes mellitus,
Hyperurik- und Hyperlipidämie als Komplikation im Verlauf von
Nierentransplantationen • EBV-assoziierte Posttransplantationslymphome (PTLD)
Wir konnten zeigen, dass Genpolymorphismen für die genannten Zytokine einen
wichtigen prädiktiven Wert für die Progression der Niereninsuffizienz,
begleitender Stoffwechselstörungen nach Transplantation und
Posttransplantationslymphomen (PTLD) haben. So gingen spezifische TGF-ß- und
IL-10-Genpolymorphismen mit der Progression zur terminalen Niereninsuffizienz
und der Entwicklung EBV-assoziierter PTLDs einher. Während der IFN-gamma-
Genpolymorphismus stark mit der Diagnose und dem Auftreten eines
Posttransplantationsdiabetes assoziiert ist, konnte für den TGFß-
Genpolymorphismus eine Verbindung zu Hyperurikämie und Dyslipoproteinämie
gezeigt werden. Neben genetischen Faktoren beeinflussen akute und chronische
virale Infektionen den Verlauf nach Transplantationen. Für das CMV konnte in
früheren Arbeiten in klinisch relevanten Studien und experimentellen Modellen
eine Immunpathogenese im Rahmen akuter und chronischer
Nierentransplantatabstoßungen gezeigt werden. Inwieweit EBV, ebenfalls ein
Vertreter der Herpesviren, in Prozesse der akuten und chronischen
Transplantatabstoßung involviert ist und diese verstärkt, war bis jetzt
unklar. In unseren Studien konnten wir eindeutig zeigen, dass eine Assoziation
zwischen der Reaktivierung einer latenten EBV-Infektion und der Diagnose einer
akuten Transplantatabstoßung bei Langzeitnierentransplantierten besteht. Der
Einfluss einer CMV-Infektion/Reaktivierung auf den klinischen Verlauf bei
Empfängern solider Organe ist seit mehreren Jahrzehnten der Gegenstand
zahlreicher Studien. Nach der Einführung von Ganciclovir ist sowohl die
Inzidenz akuter CMV-Infektionen im Rahmen von Primärinfektionen oder
Reaktivierungen von latentem Virus als auch die Häufigkeit und Schwere daraus
resultierender Komplikationen deutlich gesunken. Eine nur 6 %ige orale
Bioverfügbarkeit des Präparates limitiert jedoch seine Anwendung initial unter
dem Infekt auf die intravenöse Gabe, was mit einer hohen
Hospitalisierungsrate, erhöhter Inzidenz von Katheterinfektionen und hohen
Kosten verbunden ist. Valganciclovir, eine oral gut bioverfügbare Formulierung
von Ganciclovir, ist vor einiger Zeit in den klinischen Alltag eingeführt
worden. Um den Einfluss des neuen Therapeutikums auf den Verlauf nach
Nierentransplantation zu validieren, initiierten wir unmittelbar nach der
Zulassung des Präparates eine klinische Studie, um erstmalig in der Spätphase
nach Nierentransplantation die therapeutische Wirksamkeit von Valganciclovir
sowie sein Nebenwirkungsprofil zu evaluieren. Mit den vorgelegten Arbeiten
wurden klinisch relevante Fragen unter Zuhilfenahme moderner immunologischer
Methoden untersucht. Dabei wurden neue Aspekte der Immunpathogenese von
Begleiterkrankungen bei ESRD und nach Nierentransplantation entdeckt und
beschrieben. Die gefundenen Risikomarker ergänzen das klinische Monitoring der
Patienten und erlauben deren Risikostratifizierung in Patienten mit hohem und
niedrigem Risiko und können somit möglicherweise die Prognose der hier
untersuchten Komplikationen durch zeitigere Interventionen verbessern.
de
dc.description.abstract
The clinical outcome of many infectious, autoimmune, malignant as well as non-
immunologic diseases appears to be influenced by the overall balance of
production profiles of proinflammatory and antiinflammatory cytokines.
Regulation of cytokine levels is known to be under genetic control through
genetic polymorphisms in their coding and promoter sequences. Cytokine gene
polymorphisms have been shown to be involved in the susceptibility, clinical
performance, and outcome in a variety of diseases. In our recent studies we
evaluated the role of single nucleotide polymorphisms of −1082IL-10, −308TNF-
alpha, transforming growth factor-beta1 (TGF-b1) (codon 10, 25), −174IL-6,
+874IFN-gamma genes for the development of immunologic (EBV-associated post
transplant lymphoproliferative disorder, PTLD) and non- immunologic
(hypertension, post-transplant diabetes mellitus, and hyperlipidemia)
complications in solid organ transplant patients as well as in patients with
end stage renal disease (ESRD). We found a significant correlation of
1082IL-10 and TGF-beta1 (codon 25) genotypes with EBV-associated PTLD
providing support for the role of genetic factors as determinants for late-
onset PTLD susceptibility in solid organ transplanted patients. Our findings
suggested therefore that a shift in the Th1/Th2 balance caused by genetic
factors can play an important role in the pathogenesis of the late onset EBV-
associated PTLD. In regard to non-immunologic complications we found an
association of the +874IFN-gamma AA genotype with post transplant diabetes
mellitus, the TGF-b1 (codon 25) GG genotype with post transplant hyperuricemia
and dyslipoproteinemia, and the −1082IL-10 AG genotype with post transplant
hyperuricemia. Our observations support the idea that SNP determined
variations in IFN-gamma, TGF-b1, and IL-10 secretion capacity (“high producer”
and “low producer” alleles) may play a role in the development of
nonimmunologic post-transplant complications. Further, we reported a
significant association of the IL-10 and TGF-b1 gene polymorphisms with ESRD
resulted from diabetic nephropathy or glomerulonephritis. Carriage of the
IL-10 (-1082) GG and TGF-b1 (codon 10) TT genotype may be associated with
increased susceptibility to progressive renal failure. Given that tissue
fibrosis in a progressive renal disease is relatively independent from the
primary etiology, and provided that both types of primary renal disease in our
study were linked to the same cytokine gene polymorphisms, one may suggest
common cytokine-driven pathogenetic mechanisms of ESRD following these forms
of initial renal impairment. Hence, the assessment of respective cytokine gene
SNPs may potentially allow more accurate prediction of certain complications
and appropriate adjustment of pre-emptive treatments in long-term transplant
patients and patients with impaired renal function. Moreover, it will help to
outline novel research areas for basic studies of post transplant immunologic
and non-immunologic complications.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Risikofaktoren für immunologische und nicht-immunologische Komplikationen bei
dialysepflichtigen und nierentransplantierten Patienten
dc.contributor.contact
nina.babel@charite.de
dc.contributor.firstReferee
Prof. Heemann
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Geissler
dc.date.accepted
2007-10-01
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000004119-8
dc.title.translated
Risk factors of immunologic and non-immunologic complications in patients with
ESRD and solid organ transplant recipients
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000004119
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000003932
dcterms.accessRights.dnb
free
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open access