Patienten mit TAR-Syndrom sind durch eine bilaterale Radiusaplasie und Thrombozytopenie charakterisiert. In Fallbeschreibungen werden häufig eine Besserung der Thrombozytopenie und eine Verringerung der Blutungsneigung beschrieben. In einem Fall wurde die Januskinase JAK2 in Thrombozyten eines Patienten nicht phosphoryliert. Unsere Arbeitsgruppe hat kürzlich nachgewiesen, dass bei allen 30 untersuchten Patienten eine Mikrodeletion auf Chromosom 1q21.1 vorliegt. Diese Mikrodeletion wurde in 75 % der Fälle von einem Elternteil (Mikrodeletionsträger) vererbt. In der vorliegenden Arbeit konnten folgende neuen Erkenntnisse gewonnen werden: 1\. Nur etwas mehr als die Hälfte der 26 Patienten unserer Kohorte zeigen nach den ersten Lebensjahren eine Besserung der Thrombozytopenie. Diese Verbesserung ist unabhängig vom Geschlecht der Patienten und vom Vererbungsmodus der Mikrodeletion. Ansonsten sind auch bei älteren Patienten die Thrombozytenwerte sehr niedrig. 2\. Bei der Untersuchung der TPO-Reaktivität in Thrombozyten von zehn Patienten mit TAR-Syndrom konnte erstmals gezeigt werden, dass die Phosphorylierung der Kinase JAK2 in Thrombozyten von Patienten mit TAR-Syndrom nicht einheitlich ist: Vielmehr lassen sich die Patienten in zwei Gruppen teilen: Bei fünf pädiatrischen Patienten wurde JAK2 nicht phosphoryliert Bei fünf erwachsenen Patienten zeigen eine intakte JAK2-Phosphorylierung in Thrombozyten. 3\. Die Patienten, deren JAK2 Phosphorylierung in Thrombozyten nicht nachweisbar ist, zeigen ebenfalls eine verminderte Phosphorylierung der anderen Proteine des JAK-STAT-Signalweges (TYK2, STAT1, 3 und 5). Die erwachsenen Patienten zeigen auch hier eine intakte Phosphorylierung dieser Proteine. 4\. Die Mikrodeletion allein reicht nicht aus, um die TPO- Signalkaskade in Thrombozyten zu beeinflussen: In Thrombozyten von vier Mikrodeletionsträgern wurde eine intakte Phosphorylierbarkeit des JAK-STAT- Signalweges nachgewiesen. 5\. Hemizygotie des HFE2-Genes, einem wichtigen Eisenregulator, hat bei Patienten mit TAR-Syndrom keine Auswirkungen auf Parameter der roten Zellreihe (MCV, MCHC etc.), um die Anämie beim TAR-Syndrom erklären zu können.
Patients with TAR-syndrome are characterized by bilateral radius aplasia and thrombocytopenia. Several case reports describe an amelioration of thrombocytopenia and bleeding tendency during the first years of life. In one patient with TAR-syndrome the thrombopoietin (TPO)-dependent tyrosine kinase JAK2 is not phosphorylated in platelets. Recently, our group described a microdeletion on chromosome 1q21.1 present in all patients analyzed so far. In 75% of cases the microdeletion was inherited by one unaffected parent referred to as carriers. In this thesis I report on several new findings: 1: Only about half of the xx patients in our cohort had a documented increase in platelets over the first years of life. In general, all adult patients had sub-normal platelet counts without reaching the lower reference value. This amelioration was independent of sex, age of patients or the pattern of inheritance of the microdeletion. 2: Analysis of the TPO-dependent JAK-STAT-pathway in platelets of patients with TAR-syndrome revealed two different patterns of phosphorylation: in five pediatric patients we found absent Jak2-phosphorylation while five adult patients showed an inconspicious pattern of activation. 3: Patients with defective JAK2-phosphorylation also had a decreased level of phosphorylation of Jak2 substrates including Tyk2, STAT1, STAT3, and STAT5. In adult patients the phosphorylation of these proteins was normal. 4\. The mere presence of the microdeletion is not sufficient to cause thrombcytopenia as in platelets of four carriers TPO-dependent activation of the JAK-STAT-pathway comparable to controls. 5: Hemizigous expression of HFE2 gene, an important regulator of iron metabolism, had no influence on red blood cell parameters (MCV, MCHC etc.). HFE2 is thus an unlikely candidate for anemia found in some patients with TAR-syndrome.
