Die dem Typ-2-Diabetes mellitus zugrunde liegenden Pathogenesen beruhen auf einer Kombination aus peripherer Insulinresistenz, β-Zelldysfunktion und Reduktion der β-Zellmasse. Ein erhöhter Spiegel an FFA oder deren Metaboliten führen zu einer Hemmung der Insulin-Signalkaskade. Dadurch wird die Fähigkeit des Insulins reduziert, was zu einer Insulinresistenz beiträgt. LPA stellt einen Lipidmediator dar, der mit einer Progression eines T2D verbunden ist. Ein Zusammenhang zwischen LPA und der Entwicklung von Adipositas wurde nachgewiesen. Erhöhte Plasmaspiegel von LPA sind mit Adipositas und einer reduzierten Insulin-Sensitivität assoziiert. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnte bewiesen werden, dass Palmitat in β-Zellen zu LPA umgewandelt wird. Des Weiteren konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass LPA eine Insulinresistenz in pankreatischen β-Zellen induzieren kann. LPA kann mit der Insulin- abhängigen Regulation der β-Zellhomöostase interferieren. Im Rahmen einer Reduktion der β-Zellmasse übt LPA eine proliferationshemmende Wirkung sowie auch eine Induktion der Apoptose in der pankreatischen Betazelllinie MIN-6 aus. Als verantwortlicher Signalweg dafür wurde eine Hemmung der Insulininduzierten Akt-Aktivierung durch eine Aktivierung der PKCδ identifiziert. Über den LPA3-Rezeptor unterbricht LPA den Insulin-Signalweg durch eine Verminderung der Tyrosin-Phosphorylierung des IRS-2 und so die Weiterleitung des PI3K/Akt-Signalweg. Daraus resultiert eine anti- proliferative und pro-apoptotische Wirkung von LPA in den β-Zellen. Das Endothel stellt einen wesentlichen Regulator des Gefäßtonus dar, indem es relaxierende oder kontrahierende Faktoren freisetzt. Das vom Endothel freigesetzte NO spielt eine bedeutsame Rolle in der Regulation der vaskulären Homöostase durch die Vermittlung der Vasodilatation. In dieser Arbeit konnte auch gezeigt werden, dass LPA eine endothelabhängige Vasodilatation der vorkontrahierten Pulmonalartieren der Schweine über die Aktivierung der eNOS durch die Phosphorylierung an Ser 1177 mit nachfolgender NO-Produktion induziert.
The pathogenesis of the type-2-diabetes mellitus underlying is characterized by a combination of peripheral insulin resistance, β-cell dysfunction and reduction in the β cell mass. The increasing of FFA level or their metabolites lead to inhibition of insulin signaling. Consequent, the ability of insulin is reduced and therefore lead to insulin resistance. LPA is a lipid mediator that is associated with a progression of T2D. It has been suggested that LPA and the development of obesity are strongly related. Elevation of LPA plasma was associated with obesity and reduction of insulin sensitivity. In the present study it could be demonstrated that palmitate is converted to LPA in β-cells. Indeed, this study clearly indicates for the first time that LPA induced the insulin resistance in pancreatic beta cells. LPA could interfere with insulin signaling mediated regulation of β-cell homeostasis. LPA inhibits the insulin- mediated proliferation und cytoprotection of the pancreatic beta cell line MIN-6 with subsequent reduction of the β-cell mass. As a responsible pathway for LPA-mediated inhibition of insulin-elicited Akt phosphorylation by activation of PKC was identified. It has also been demonstrated that LPA is able to interrupt insulin signaling via stimulation of the LPA3 receptor subtype, which is capable of inhibiting insulin receptor tyrosine kinase activity as inhibits insulin-mediated Akt phosphorylation and downstream signalling pathways. Consequently, proliferative and antiapoptotic effects of LPA in the β-cells could be observed. The endothelium plays a crucial role in the regulation of the vascular tone through the release of relaxing or contracting factors. The release of endothelium-derived nitric oxide (NO) is recognized as a major regulator of vascular homeostasis through the mediation of endothelium-dependent vasodilation. In this work has also been shown that a LPA induced endothelium-dependent vasodilation ofprecontracted porcine pulmonary arteries via activation of eNOS mediated by Ser1177 eNOSphosphorylation and subsequent production of NO.
