The mammalian circadian clock controls numerous metabolic processes. In rodents, meal timing and composition feedback onto the circadian clock modulating circadian gene expression and behaviour. As little is known in humans, this thesis investigated the influence of changes in (i) energy intake and (ii) meal composition on circadian mechanisms and metabolic homeostasis in humans. Three dietary intervention studies were considered. In Study I, weight-loss induced changes in gene expression levels of core clock genes were determined in subcutaneous adipose tissue of 50 overweight subjects. A mean weight loss of 10.8 ± 0.4 % of the initial body weight led to an increase in gene expression of period circadian clock 2 (PER2; p<0.001) and nuclear receptor subfamily 1 group D member 1 (NR1D1; p=0.031). In Study II, three /six-time point rhythm prediction analysis was used to determine the effect of an isocaloric dietary switch from a carbohydrate-rich, low fat diet (HC/LFD) to a low carbohydrate, fat-rich diet (LC/HFD) in blood monocytes and salivary cortisol levels in 29 healthy subjects. This dietary switch induced an alteration of diurnal oscillation of PER1, PER2, PER3 and TEF, PAR bZIP transcription factor (TEF) with increased expression levels and amplitudes on the LC/HFD diet. Nadir in 24h salivary cortisol levels was also delayed on the LC/HFD diet. In Study III, the effect of a diurnal distribution of carbohydrates and fat on 12h profiles of glucose and glucose-regulating hormones was investigated in 29 male subjects with different stages of glucose tolerance. Two isocaloric diets were used: (1) carbohydrate-rich meal until 13.30h and fat-rich meal between 16.30h and 22.00h (HC/HF) versus (2) the inverse sequence of meals (HF/HC). On the HF/HC diet, whole-day glucose level was increased by 7.9 % (p=0.026) in subjects with impaired fasting glucose and/or impaired glucose tolerance (IFG/IGT subjects, n=11); and whole-day glucagon like peptide 1 (GLP-1) was increased by 10.2 % (p=0.041) in subjects with a normal glucose tolerance (NGT subjects, n=18). The afternoon decline in glucose tolerance was more pronounced in IFG/IGT subjects, which was associated with stronger declines in GLP-1 and peptide YY responses and elevated postprandial free fatty acid levels. The thesis reveals changes in energy intake and meal composition modulate circadian clock and metabolic homeostasis in humans. Particularly, time of carbohydrate intake seems decisive for glycaemic control in IFG/IGT subjects but not in NGT subjects. Large, carbohydrate-rich dinners might need to be avoided by people with an impaired glucose metabolism.
Die zirkadiane Uhr kontrolliert zahlreiche metabolische Stoffwechselwege. Bei Nagern beeinflussen Zeit und Komposition der Nahrungsaufnahme sie und ändern zirkadiane Genexpression und Verhalten. Bei Menschen ist dazu nicht viel bekannt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es deshalb, den Einfluss von Änderungen der (i) Energieaufnahme und (ii) Diätkomposition auf die zirkadiane Uhr und metabolische Homöostase beim Menschen zu untersuchen. Es wurden drei Ernährungsinterventionsstudien berücksichtigt. Studie I untersuchte den Einfluss einer Gewichtsreduktion auf die Genexpression zirkadianer Gene in subkutanen Fettgewebsproben 50 übergewichtiger Probanden. Ein mittlerer Gewichtsverlust von 10,8 ± 0,4% des initialen Körpergewichtes führte zu einer Erhöhung der Genexpressionsspiegel der Gene period circadian clock 2 (PER2; p<0,001) und nuclear receptor subfamily 1 group D member 1 (NR1D1; p=0,031). In Studie II wurde mittels einer Rhythmusprädiktionsanalyse der Einfluss einer isokalorischen Ernährungsumstellung von einer kohlenhydratreichen, fettarmen (HC/LFD) zu einer kohlenhydratarmen, fettreichen (LC/HFD) Ernährung auf die Genexpression in Blutmonozyten und die Cortisolspiegel im Speichel bei 29 gesunden Probanden untersucht. Diese Ernährungsumstellung führte zu einer Änderung der diurnalen Oszillation von PER1, PER2, PER3 und TEF, PAR bZIP transcription factor (TEF) mit erhöhten Expressionsspiegeln und Amplituden unter der LC/HFD Diät. Unter der LC/HFD Diät verzögerte sich auch der Zeitpunkt der minimalen Cortisolspiegel. In Studie III änderte sich der Zeitpunkt der Kohlenhydrat- bzw. Fettaufnahme im Tagesverlauf ((1) kohlenhydratreich bis 13:30 und fettreich zwischen 16:30 und 22:00 Uhr (HC/HF) versus (2) der inversen Reihenfolge (HF/HC)). Es wurde der Einfluss der beiden isokalorischen Ernährungsformen auf die 12h Profile von Glukose und glukoseregulierenden Hormonen bei 29 männlichen Probanden mit unterschiedlichen Stadien der Glukosetoleranz untersucht. Die HF/HC Diät erhöhte die Ganztagesspiegel an Glukose um 7,9% (p=0,026) bei Teilnehmern mit gestörter Nüchternglukose und/oder gestörter Glukosetoleranz (IFG/IGT Teilnehmer, n=11). Bei Teilnehmern mit normaler Glukosetoleranz (NGT Teilnehmer, n=18) waren die Ganztagesspiegel an glucagon like peptide 1 (GLP-1) um 10,2% (p=0,041) erhöht. Die Verschlechterung der Glukosetoleranz am Abend war bei IFG/IGT Teilnehmern deutlich stärker ausgeprägt. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass verminderte GLP-1 und peptide YY Antworten sowie erhöhte Spiegel an freien Fettsäuren dafür verantwortlich sein könnten. Vorliegende Arbeit zeigt, dass Veränderungen der Energieaufnahme und der Diätkomposition in der Lage sind, die zirkadiane Uhr beim Menschen zu beeinflussen. Darüber hinaus zeigt Studie III, dass bei IGF/IGT Teilnehmern der Zeitpunkt, zu dem Kohlenhydrate bzw. Fette aufgenommen werden, für die Glukosehomöostase entscheidend ist, jedoch nicht bei NGT Teilnehmern. Der Verzicht auf große, kohlenhydratreiche Abendessen wird daher empfohlen.
