Zur Zeit versterben 20-50% der AIDS-Patienten mit Infektionen mit Mycobacterium avium. Eine konventionelle Therapie mit Antituberkulotika ist aufgrund natürlicher Resistenzen von M. avium schwierig. Eine genaure Kenntnis der immunologischen Grundlagen der Infektion ist daher nötig, um neue Therapieansätze entwickeln zu können.
Granulome sind das histopathologische Korrelat einer Infektion mit M. avium. Bisher war jedoch nur wenig über die Granulomentstehung und Unterhaltung im Gewebe bekannt. In der vorliegenden Arbeit sollte daher ein Modell zur Beobachtung des histopathologischen Verlaufs geschaffen werden. Im weiteren sollte durch gezieltes Ausschalten von einzelnen T-Zellsubpopulationen deren Funktion in der Granulomentstehung untersucht werden. Abschließend sollte unterhalb der zellulären Ebene durch die Neutralisation von Zytokinen der Einfluß auf Granulome untersucht werden.
Es wurden C57bl-Mäuse über die Schwanzvene mit 1x10E5 M. avium infiziert und der Infektionsverlauf beobachtet. Während ein hoch-virulenter Stamm (TMC 724) ein kontinuierliches Wachstum im Gewebe zeigt und zum Tod der Versuchstiere nach etwa 13 Wochen führt, stagniert das Wachstum eines niedrig-virulenten Stammes (SE 01) nach etwa vier Wochen, eine Keimüberwindung findet jedoch nicht statt.
In der immunkompetenten C57bl-Maus wird die Granulommorphologie durch die unterschiedliche Virulenz von verschiedenen M.-avium-Stämmen beeinflußt. Nach Infektion mit TMC 724 nimmt die Granulomgröße kontinuierlich bis zum Tode der Tiere zu. Nach Infektion mit SE 01 stagniert das Granulomwachstum parallel zum Keimwachstum nach vier Wochen, danach nimmt jedoch der Organisationsgrad der Granulome zu.
Die Depletion von CD4+-T-Zellen führt nach der Infektion mit M. avium in den ersten vier Wochen nach Infektion zur Unterdrückung der Granulomentstehung, die Depletion von CD8+-T-Zellen bleibt ohne Einfluß.
In der immuninkompetenten Scid-Maus kommt es nach Neutralisation von TNFa oder IFNg in den ersten vier Wochen nach Infektion ebenfalls zu einer Verhinderung der Granulomentstehung.
Das von CD4+-T-Zellen produzierte IFNg ist für die Granulomentstehung unverzichtbar. Da sich bei AIDS funktionsfähige CD4+-T-Zellen nicht von Mensch zu Mensch übertragen lassen, die Therapie mit IFNg aber prinzipiell möglich ist, könnte hier eine möglicher Ansatz für eine Immuntherapie sein. In weiteren Experimenten wäre eine genaure Untersuchung der Rolle der an der Granulomentstehung beteiligten Zytokine wünschenswert, um diese These zu überprüfen.
Das Granulom scheint eine wichtige Rolle in der Überwindung bzw. Kontrolle der Infektion mit M. avium zu bilden. Diese Arbeit kann als Basis für weitere Experimente genutzt werden, um den Zusammenhang zwischen immunologischen Schutz und Granulom weiter zu untersuchen.
In the moment 20-50% of patients with AIDS die with Mycobacterium avium. Traditional therapy with antibiotics is complicated due to the fact that M. avium is genetically resistant to the most of them.
A better understanding to the immunology of infection with M. avium is necessary to find new therapeutic approaches.
Granulomas are the hallmark of histopathology in the Infection with M. avium. However, only few is known about mechanism of Granuloma formation.
The aim of this study was to form a model for the observation of histopathology after infection with M. avium and to determine the influence of different T-cell subpopulations. Further, the influence of cytokines on granuloma formation and maintenance should be observed.
C57bl-mice were infected via tail-vein with 10E5 M. avium and the infection was observed. Infection with a high-virulent strain of M. avium (TMC 724) leads to a continuous growth of bacteria and death of mice after 13 weeks, while after infection with a low-virulent strain (SE01) the growth stagnated after 4 weeks.
In immunkompentent C57/bl-mice the granuloma formation is influenced by the virulence of the strain. After infection with TMC 724 the size of granulomas increases for 4 weeks parallel to the growth of bacteria. In later stages of infection the granulomas show a higher grade of differentiation The depletion of CD4+-T-cells abrogated the emergence of granulomas but the depletion of CD8+-T-cells remains without influence.
In the immunincompetent Scid-mice the neutralization of TNFa or IFNg inhibits the emergence of granuloma.
The CD4+-T-cell derived IFNg is necessary for the emergence of granulomas. So the transfer of CD4+-T-cells from human to human is impossible, the therapy with IFNg might be a possibility which should be tested in further experiments.
Granulomas seem to play a major role in the control of infections with M avium. This study might be a base for further investigations on the correlation between immunological protection and granulomas.
