Differentielles, alternatives Spleißen stellt eine der größten evolutionären Antriebskräfte dar um eine phenotypische Vielfalt zu formen. Es ist jedoch unklar zu welchem Grad diese Unterschiede durch cis- oder trans-regulatorische Faktoren erklärt werden können. Hier wurde zum ersten Mal in Säugetieren ein relativer Einfluss dieser zwei Faktoren umfassend untersucht. Dazu wurden die Unterschiede im Spleißen zwischen C57BL/6J und SPRET/EiJ Mausstämmen und das allelspezifische Spleißmuster in der ersten hybriden F1-Generation untersucht. Von 11.818 alternativen Spleißvorgängen in kultivierten Fibroblasten wurden 796 identifiziert, die einen signifikanten Unterschied zwischen den Elternstämmen zeigen. Durch die Integration von allelspezifischen Daten der ersten hybriden F1-Generation konnten wir zeigen, dass diese Spleißvorgänge größtenteils durch cis-regulatorischen Varianten kontrolliert werden, die konstitutive Spleißstellen und andere Sequenzen betreffen. Dabei waren verschiedene Mechanismen von alternativen Spleißen betroffen, was im Gegensatz zu vorherigen Beobachtungen in Drosophila steht. Des Weiteren zeigten eine Analyse von Lebergewebe aus den gleichen Mausstämmen und eine erneute Analyse von veröffentlichten Daten anderer Mausstämme den gleichen Trend. Diese Daten implizieren, dass in der Maus überwiegend cis-regulatorische Veränderungen zur Evolution von alternativem Spleißen beitragen.
Divergence of alternative splicing represents one of the major driving forces to shape phenotypic diversity during evolution. However, the extent to which these divergences could be explained by the evolving cis-regulatory versus trans-acting factors remains unresolved. To globally investigate the relative contributions of the two factors for the first time in mammals, we measured splicing difference between C57BL/6J and SPRET/EiJ mouse strains and allele- specific splicing pattern in their F1 hybrid. Out of 11,818 alternative splicing events expressed in the cultured fibroblast cells, we identified 796 with significant difference between the parental strains. After integrating allele-specific data from F1 hybrid, we demonstrated that these events could be predominately attributed to cis-regulatory variants, including those residing at and beyond canonical splicing sites. Contrary to previous observations in Drosophila, such predominant contribution was consistently observed across different types of alternative splicing. Further analysis of liver tissues from the same mouse strains and re-analysis of published datasets on other strains showed similar trends, implying in general the predominant contribution of cis-regulatory changes in the evolution of mouse alternative splicing.
