ABSTRACT This research develops in detail a systematic review of therapy evidence on bisphosphonate effects in multiple myeloma patients. The objectives of this work are threefold: to introduce and discuss the advantages and shortcomings of systematic reviews, providing insights into a still not very diffused methodology in the healthcare decision-making process, to give an up-to-date overview of multiple myeloma ther-apy and management, focusing on bone disease management with bisphosphonates and to develop a systematic review, by means of a meta-analysis of study data on bisphosphonate effects in multiple myeloma patients. The meta-analysis of mortality reduction showed a significance advantage of the patients treated with bisphosphonates. There are, however, some reasons to be-lieve that these results are biased due to the poor quality of the input data. This is due partly to publication bias, since non significant results were not adequately re-ported. Also, the findings are contradicted by empirical results of all identified ran-domised trials. This does not invalidate the analysis, but shows the need for further examination. For the evaluation of a bisphosphonate effect on the reduction of skeletal re-lated events (SRE), seven trials were included in the meta- analysis. The included trials were not significantly heterogeneous and the meta-analysis of their results indi-cates no benefit from bisphosphonates on the number of patients experiencing SREs. However, the quality of life (QOL) assessment using solely surrogate end points such SRE reduction is inappropriate by a methodological point of view and can be misleading since such QOL outcomes are simply surrogate responses. This thesis conducted a critical analysis on ONJ evidence and clinical rel-evance by means of a thorough review of all descriptive studies. Finally, some con-cerns regarding the actual standards for clinical studies and the need for higher examination standards for long-term post-marketing safety are expressed. To over-come biases in health care decisions, efforts should be made to establish multina- tional databases including all relevant data covering the whole domain of existing clinical trials.
ZUSAMMENFASSUNG Diese Doktorarbeit beschäftigt sich mit der Bewertung des medizinischen Wis-sens in Bezug auf die Therapie von Myelompatienten mit Bisphosphonaten. Dabei wird besonderes Augenmerk auf drei Schwerpunkte gelegt. Die Vor- und Nachteile von systematischen Übersichtsarbeiten und Meta-Analysen werden be-schrieben und diskutiert, wodurch ein Einblick in eine noch nicht verbreitete metho-dische Grundlage von Entscheidungsprozessen im Gesundheitswesen ermöglicht wird. Die Aktualisierung des jetzigen Kennisstandes in der Myelomtherapie mit dem Schwerpunkt auf der Biphosphonattherapie von Knochenerkrankungen wurde durch diese systematische Übersichtsarbeit und die Meta-Analysen vorgenommen. Die Bewertung der Effektivität von Biphosphonaten in Bezug auf Mortalität, die durch eine Meta- Analyse durchgeführt wurde, zeigt eine signifikante Reduzierung der Mortalität in der Patientengruppe, die mit Biphosphonaten behandelt worden sind. Es gibt jedoch einige Gründe von einer Verzerrung des Ergebnisses auszu-gehen, vor allem weil empirischen Ergebnissen widersprochen wird. Mit Wahr-scheinlichkeit handelt es sich um eine Folge mangelhafter Berichterstattung und des Nichtveröffentlichens nicht signifikanter Ergebnisse (publication bias). Den- noch wird die Meta-Analyse dadurch nicht ungültig, obwohl zu hinterfragen ist, ob es sich bei diesem Ergebnis um eine therapie-rechtfertigende Größenordnung handelt. Die Bewertung der Effektivität von Biphosphonaten in Bezug auf die Senkung von skelettalen Komplikationen basiert auf der Meta-Analyse von sieben randomi-sierten Studien, die untereinander keinen signifikanten Unterschied zeigen. Die an-schließende Meta-Analyse zeigt keinen statistisch signifikanten Unterschied zwi-schen den Therapiearmen. Allerdings basiert die Messung klinischer Endpunkte, die Lebensqualitätsdaten (QOL) beschreiben, nur auf der Messung eines Surrogat-Endpunktes wie der Senkung von skelettalen Komplikationen. Das ist methodolo-gisch nicht richtig und irreführend, da dies nur zu vorläufigen Antworten klinischer Fragen führt. Die Evidenz und klinische Relevanz der Ostenekrose im Kiefer (ONJ) wurde durch eine umfassende Beobachtungsstudien-Analyse im Kontext einer systemati-schen Übersichtsarbeit untersucht. Schließlich drückt diese Doktorarbeit Bedenken über die jetzigen Anforderungen an den klinische Studien und die Notwendikeit aus, höhere Anforderungen an die Langzeit-post-marketing-Sicherheit der Arzneimittel zu stellen. Die Abschätzung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses im Gesundheitwesen auf Basis nicht verzerrter Daten wird nur dann möglich, wenn multinationale Datenban-ken mit relevanten Daten aus allen exsistierenden klinischen Studien als Grundlage etalbliert werden.
