In der postgenomischen Phase der biomedizinischen Forschung sind die Proteine, insbesondere als Zielstrukturen für viele Medikamente, zunehmend in den Brennpunkt des wissenschaftlichen Interesses gerückt. Insofern sind hochwertige und schnell verfügbare Informationen über Evolution, Stabilität, Dynamik und Wechselwirkungen der Proteine von eminenter Bedeutung. In diesem Zusammenhang wurden entsprechende Verfahren und Datenbanken erarbeitet, die international genutzt werden. Dabei spielen 3D-Strukturen sowohl der Proteine als Zielstrukturen, als auch der Liganden als Leitstrukturen für Medikamente eine außerordentliche Rolle. Zur Generierung verlässlicher Zielmolekül- Strukturen wurden neue Methoden erarbeitet. Die Berücksichtigung der Liganden- Flexibilität über explizite Konformere ermöglichte die Implementierung schneller Verfahren. Dadurch konnten für das in silico Screening durchsuchbare 3D-Datenbanken aufgebaut werden, die Millionen verfügbarer Naturstoffe sowie synthetischer Substanzen enthalten. Eine von uns generierte Web-basierte Medikamentendatenbank, die über eine schnelle Ähnlichkeitssuche die direkte Verbindung zu den medizinischen Zielstrukturen herstellt, ermöglicht durch die Einbindung der WHO-definierten Indikations-Kodierung (ATC-codes) eine breite Nutzung. Das Struktur-gestützte Design von Peptid-Bibliotheken, die auch nichtlineare Bindungsstellen abbilden, ist etabliert worden. Damit ergeben sich neue Möglichkeiten, peptidische Binder für Proteine aufzufinden. Um die ungünstigen pharmakologischen Eigenschaften der gefundenen Peptide zu verbessern, wurden automatisierte Verfahren zum Design von Peptid-Mimetika entwickelt. Der Einsatz von konformationellen Photo-Schaltern sowohl in biologisch wirksamen Peptiden als auch in kleinen, nicht-peptidischen Inhibitoren ist durch von uns entwickelte Verfahren erheblich vorangekommen und erschließt diverse neue medizinische Applikationen. Neben der Entwicklung bioinformatischer Verfahren hat deren Anwendung auf konkrete, experimentell validierbare Projekte maßgeblich zum Erfolg beigetragen. Dabei konnten Protein-Protein-Interaktionen durch Peptid-Bibliotheken aufgeklärt werden und Liganden für verschiedene Zielmoleküle vorgeschlagen werden, die bereits in mehreren Fällen zu Patentanmeldungen geführt haben.
Summary In the post-genomic era of the biomedical research the new focus is directed towards proteins as medical targets. Thus, information about their evolution, stability, dynamics and interactions are of outstanding importance. In this context, a number of algorithms, applications and databases were developed and are extensively used by the international community. The 3D structures of the proteins, the targets, and their ligands, lead structures for drugs, play an important role. A number of novel approaches were introduced for the improved structural modelling of proteins. The consideration of explicit conformers of ligands enabled the development and implementation of fast in silico screening algorithms. A number of ligand databases were developed, containing a few million purchasable natural and synthetic compounds. Our web-accessible drug database contains WHO-approved drugs, their 3D structures, conformers, synonyms etc. This database is widely used because of its connection towards medical indications / diseases (ATC codes) and the fast similarity screening capabilities. The structure-based design of peptide libraries for the representation of (non-linear) binding sites was developed and established. Thus, novel opportunities for the detection of peptidic binders arise. To circumvent the unfavourable properties of the found peptides the next step the structure-based development of peptide mimetics can be undertaken by a new software, which considers conformational flexibility. Successful application of this tool could be demonstrated by a number of photo-switchable inhibitors, opening diverse medical uses. Besides the development of bioinformatical algorithms, their application to experimental projects ensured the success. In this way, protein-protein interactions could be elucidat
