dc.contributor.author
Lubczyk, Veronika
dc.date.accessioned
2018-06-07T22:37:16Z
dc.date.available
2002-11-11T00:00:00.649Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/9470
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-13669
dc.description
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* Inhaltsverzeichnis
* Einleitung und Problemstellung
* Synthetischer Teil
* Analytik der fluoreszenzmarkierten Verbindungen
* Biochemischer Teil
* Testergebnisse
* Diskussion der Testergebnisse
* Zusammenfassung
* Experimenteller Teil
* Anhang
* Literaturverzeichnis
dc.description.abstract
Tamoxifen (TAM), das in der Behandlung des hormonabhängigen Mammakarzinoms
eingesetzt wird, ist ein Prodrug, das durch Hydroxylierung in 4-Position des
A-Rings zum 4-Hydroxytamoxifen (4-OHT) aktiviert wird. Dieses besitzt einen
8-fach höheren RBA-Wert als TAM und ist ein reines Antiestrogen an
hormonabhängigen Brustkrebszellen, dessen Wirkung durch die
Dimethylaminoethoxy-Seitenkette in 4-Position des B-Rings vermittelt wird. Da
eine Reihe O-acylierter Triarylalkenderivate jedoch eine schwache aber
signifikante antagonistische Wirkung auch ohne eine basische Seitenkette
aufwies, war ein Ziel dieser Arbeit die Notwendigkeit einer solchen
Seitenkette für die antagonistische Wirkung auf molekularer Ebene zu
untersuchen. Hierzu wurden 1,1-Bis(4-hydroxyphenyl)-2-phenylalkene (BisOHR),
1,1,2-Tris(4-hydroxyphenyl)alkene (TrisOHR),
1-(3-Fluor-4-hydroxyphenyl)-1,2-bis(4-hydroxyphenyl)alkene (FTrisOHR) und
deren O-Methylether mit unterschiedlich langen C2-Alkylseitenketten
synthetisiert. Von BisOHPr und TrisOHPr und deren O-Methylethern wurden
Derivate mit unterschiedlich substituierter C2-Propylseitenkette dargestellt.
Von allen Verbindungen wurden die Affinität zum ER, die agonistische und
antagonistische Wirkung an der hormonabhängigen MCF-7-2a-Zelllinie sowie die
Proliferationshemmung an in vitro Testmodellen untersucht. Die
Rezeptoraffinität und die antagonistische Wirkung zeigten eine eindeutige
Abhängigkeit von der Art und Länge der Seitenkette an C2. Die erfolgreichsten
Verbindungen waren BisOHEt, TrisOHEt sowie FTrisOHBu, die eine 4-OHT
vergleichbare antagonistische Wirkung auf molekularer Ebene zeigten. Aufgrund
der fehlenden Seitenkette kann diese Wirkung nicht nach dem für 4-OHT
vorgeschlagenen Mechanismus vermittelt werden. Ein möglicher Wirkmechanismus
ist der kürzlich für ein Tetrahydrochrysenderivat vorgeschlagene „ passive "
Antagonismus. Die antiproliferative Wirkung konnte nicht mit der Länge der
Seitenkette korreliert werden. Die erfolgreichsten antiproliferativen
Verbindungen waren BisOMePrNH2 und TrisOMePrNH2, die sogar eine zytozide
Wirkung an MCF-7-Zellen aufwiesen. Ferner wurden Voruntersuchungen zur
Fluoreszenzmarkierung von ER-Liganden durchgeführt. Die Konjugation eines
Triarylalkens mit einem Fluoreszenzfarbstoff erschien als besonders geeignete
Methode, da die Molekülgeometrie des Triarylalkens auf diese Weise nicht
beeinflusst wird. Im Hinblick auf eine potentielle Anwendung in der
Fluoreszenzkorrelationsspektroskopie (FKS) wurde Rhodamin B als
Fluoreszenzfarbstoff eingesetzt. Dieser wurde über einen Hexylspacer mit den
Triarylalkenen verbunden. Die resultierenden fluoreszenzmarkierten
Triarylalkene 27 und 33Z erwiesen sich jedoch aufgrund ihrer geringen
Rezeptoraffinität und ihrer Fluoreszenzcharakteristika nicht als geeignet für
den Einsatz in der FKS.
de
dc.description.abstract
Tamoxifen (TAM) is widely used in the treatment of hormone dependent breast
cancer. TAM itself acts as prodrug, which is activated by hydroxylation of the
4-position of the A-ring. The resulting 4-hydroxytamoxifen (4-OHT) possesses
an 8 times higher binding affinity to the estrogen receptor (ER) and acts as
pure anti-estrogen in hormone dependent tumor cells. The dimethylaminoethoxy
side chain in 4-position of the B-ring seems to be crucial for the anti-
estrogenic activity. As it could be previously shown a series of O-acyl
triarylalkene derivatives possessed weak but significant antagonistic effects,
without bearing a basic side chain. Therefore in this work the necessicity of
a basic side chain for the antagonistic effects of triarylalkenes was examined
on molecular level. According to this 1,1-Bis(4-hydroxyphenyl)-2-phenylalkenes
(BisOHR), 1,1,2-Tris(4-hydroxyphenyl)alkenes (TrisOHR),
1-(3-Fluor-4-hydroxyphenyl)-1,2-bis(4-hydroxyphenyl)alkenes (FTrisOHR) and the
corresponding O-methylethers with different C2-alkyl side chains were
synthesized. Additionally BisOHPr and TrisOHPr derivatives with different
functional groups at the alkyl side chain were synthesized. Receptor binding
affinity, agonistic and antagonistic properties on the MCF-7-2a hormone
dependent breast cancer cell line and the cytotoxic properties were examined.
Receptor binding affinity and antagonistic properties were influenced by the
length and the functional groups at the end of the side chain at C2. The most
active compounds BisOHEt, TrisOHEt and FTrisOHBu possessed similar
antagonistic properties on molecular level as 4-OHT. These strong antagonistic
effects cannot be mediated by the mode of action that is known for 4-OHT, as
the examined compounds do not bear a basic side chain. It might rather be
assumed that the antagonistic properties are exerted by a mode of action
termed " passive " antagonism which was proposed recently for a
tetrahydrochrysene derivative. The cytotoxic properties could not be
correlated with the length of the C2-alkyl side chain. The most active
compounds were the O-methylated amines BisOMePrNH2 and TrisOMePrNH2 which
showed even cytocidal effects on MCF-7 cells. Furthermore investigations on
the fluorescence labelling of ER-ligands were carried out. To achieve this
goal conjugation of a triarylalkene with a fluorescent probe seemed the most
suitable method. Two positions of the triarylalkene scaffold were chosen for
conjugation by overlay with E2. Regarding an application of the conjugates in
fluorescence correlation spectroscopy the triarylalkenes were connected with
rhodamine b by means of a hexyl spacer. The resulting compounds 27 and 33Z
still require optimisation according to ER-affinity and fluorescence
characteristics in view of their future application.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
triarylalkenes
dc.subject
estrogen receptor antagonism
dc.subject
MCF-7-2a-cells
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::540 Chemie::540 Chemie und zugeordnete Wissenschaften
dc.title
1,1,2-Triarylalkene als passive Estrogenrezeptorantagonisten
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Ronald Gust
dc.contributor.furtherReferee
PD. Dr. Heinz Pertz
dc.date.accepted
2002-10-30
dc.date.embargoEnd
2002-11-14
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-2002002352
dc.title.subtitle
Synthese und pharmakologische Untersuchungen
dc.title.translated
1,1,2-Triarylalkenes as passive estrogen receptor antagonists
en
dc.title.translatedsubtitle
Syntheses and pharmacological evaluation
en
refubium.affiliation
Biologie, Chemie, Pharmazie
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000000770
refubium.mycore.transfer
http://www.diss.fu-berlin.de/2002/235/
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000000770
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access