dc.contributor.author
Kujawa, Anne
dc.date.accessioned
2018-06-07T22:34:12Z
dc.date.available
2016-08-08T09:56:54.361Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/9403
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-13602
dc.description.abstract
Die Inzidenz feliner primärer Lungentumoren ist in den letzten Jahrzehnten
deutlich gestiegen. Dennoch sind Lungentumoren bei Katzen vergleichsweise
wenig untersucht. Über die Korrelationen zwischen histologischen
Tumorsubtypen, der Tumorursprungszelle, Prognose und klinischem Verlauf ist
kaum etwas bekannt. Momentan werden feline Lungentumoren zumeist auf der
Grundlage der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO)
diagnostiziert, die ausschließlich auf histologischen Merkmalen basiert. Diese
Klassifikation wird jedoch von verschiedenen Autoren nicht nur unterschiedlich
interpretiert, sondern auch kritisiert. Eine einfache und sichere Diagnostik
ist für das Bestimmen der Tumordignität und -herkunft essentiell, denn feline
primäre Lungentumoren sind häufig maligne und metastasieren in über 75 % der
Fälle. Andererseits ist die Lunge einer der Hauptmetastasierungsorte anderer
Primärtumoren, was eine Differenzierung primärer Lungentumoren rein anhand
histologischer Kriterien erschwert. Ziel dieser Arbeit war es deshalb die
Sensitivität und Spezifität des Thyroid Transcription Factor-1 (TTF-1) und die
Funktion von Ki67 als Malignitätsmarker feliner primärer Lungentumoren zu
untersuchen und zu prüfen, inwieweit sie die aktuelle Tumorklassifikation der
WHO stützen bzw. deren Anwendung erleichtern. Für diesen Zweck wurde 1) die
tatsächliche Anwendbarkeit der bestehenden Klassifikation der WHO überprüft,
2) relevante Tumormerkmale bestimmt, 3) die Spezifität von TTF-1 für feline
Lungentumoren untersucht, 4) Korrelationen zwischen der TTF-1-Expression, den
Tumormerkmalen und der Tumordignität erörtert, 5) die Expression des
Proliferationsmarkers Ki67 in den Tumoren untersucht, 6) das diagnostische
Potential einer Kombination von TTF-1 und Ki67 analysiert und 7) der Nutzen
beider Marker und ihrer Kombination für das Klassifizieren feliner primärer
Lungentumoren geprüft. 61 feline Lungentumoren wurden zunächst anhand der
histologischen Kriterien der WHO klassifiziert. Dabei traten häufig
verschiedene, für unterschiedliche Subtypen spezifische, Merkmale parallel im
selben Tumor auf. Des Weiteren stimmten die beschriebenen Zellcharakteristika
der zugehörigen Wachstumsmuster (papillär, bronchioloalveolär) nicht mit den
tatsächlich vorkommenden Tumorzellen überein. Die Anwendbarkeit der
Tumoreinteilung war demnach sehr beschränkt, da die Merkmalsbeschreibungen
nicht eindeutig und teilweise gegensätzlich waren. Im zweiten Teil der Arbeit
wurde der in der Humanmedizin bereits etablierte Lungentumormarker TTF-1 auf
seine Spezifität für feline Lungentumoren untersucht. Immunhistochemische
Färbungen bestätigten zum einen seine Spezifität für feline Lungentumoren und
zum anderen den Zusammenhang seiner Expression mit der Tumordignität. So
konnte eine positive Korrelation zwischen der TTF-1-Expression und dem
Tumordifferenzierungsgrad identifiziert werden. Da TTF-1 jedoch nur in
benignen Lungentumoren aber nicht in allen malignen primären Lungentumoren
exprimiert wird, ist sein Potenzial als Tumormarker in der diagnostischen
Praxis eingeschränkt. Weiterhin wurde die Expression des Proliferationsmarkers
Ki67 in dem Tumoren erforscht. Sie korrelierte negativ mit dem
Differenzierungsgrad. TTF-1 und Ki67 verhielten sich somit umgekehrt
proportional, was den Zusammenhang einer positiven TTF-1-Expression mit einem
guten Differenzierungsgrad verifizierte. Es war jedoch weder mit TTF-1, noch
mit Ki67 möglich benigne Lungentumoren sicher von malignen zu trennen. Durch
eine Kombination beider Marker (Kombinierter Expressionswert (KE)), wurde
sowohl deren Sensitivität, als auch Spezifität für Lungentumoren erhöht. Der
KE bietet eine mögliche, vielversprechende Variante zum Bestimmen der
Tumordignität. Die Ergebnisse bestätigen zudem eine Verknüpfung des
Zellcharakters und der Tumordignität. Adenome bestanden fast ausschließlich
aus isoprismatischen, einschichtig angeordneten Zellen und zeigten eine
signifikant höhere TTF-1-Expression. Mit steigender Zahl hochprismatischer
und/oder mehrschichtig angeordneter Zellen, sanken sowohl der
Differenzierungs-, als auch der TTF-1 Grad. Die Ki67 Expressionsintensität
stieg parallel dazu an. Beide Marker und die tatsächlich gefundenen
Zellmerkmale konnten die Einteilung der WHO nicht bestätigen. Die Ergebnisse
decken vielmehr eine fehlende Übereinstimmung der tatsächlichen Tumormerkmale
mit den WHO-Definitionen auf. Schlussendlich war es nicht möglich die Tumoren
eindeutig anhand der histologischen Beschreibung der WHO zu Klassifizieren.
Die Klassifikation konnte weder mit den TTF-1 und Ki67 Expressionsintensitäten
nachvollzogen, noch deren Gebrauch durch sie vereinfacht werden. Darüber
hinaus war die Einteilung der Subtypen nicht eindeutig und somit zum Teil sehr
fraglich, was den dringenden Bedarf einer neuen Klassifikation offenlegt. Die
Ergebnisse demonstrieren aber auch, dass durch das Verwenden eines
spezifischen TTF-1 Antikörpers die Lunge leicht als Tumorursprung zu
identifizieren ist. Zusätzlich ermöglicht der KE Wert eine genauere Trennung
zwischen Adenomen und Karzinomen. Durch die Verwendung beider Marker und der
KE Werte ist zudem eine sicherere Diagnose auch bei geringem Probenmaterial
möglich. TTF-1 scheint außerdem prognostisches Potential zu besitzen.
de
dc.description.abstract
The incidence of feline primary lung tumors has increased over the last
decades. Yet, by comparison, feline lung tumors are poorly examined. Little is
known about correlations between tumor subtypes, tumor cell origin, prognosis
and clinical outcome. Currently, feline lung tumors are usually diagnosed
based on the classification of the World Health Organization (WHO), which is
based solely on histological features. This classification is not only
interpreted differently, but also criticized by various authors. A simple and
reliable diagnosis is essential for determining the tumor dignity and origin,
because feline primary lung tumors are frequently malignant and metastasize in
over 75 % of cases. Apart from that, the lung is one of the major centers for
metastases, making it difficult to differentiate primary lung tumors only on
the basis of histologic criteria. The aim of this study was to investigate the
sensitivity and specificity of Thyroid Transcription Factor-1 (TTF-1) and the
function of Ki67 as malignancy markers for feline primary lung tumors and to
examine, whether they support or facilitate the application of the current WHO
classification. For this purpose, 1) the actual applicability of the existing
WHO classification was determined, 2) relevant tumor characteristics were
acquired, 3) the specificity of TTF-1 for feline lung tumors was examined, 4)
correlations between TTF-1 expression levels, the tumor characteristics and
tumor dignity were discussed, 5) the expression of the proliferation marker
Ki67 was surveyed in the tumors, 6) the diagnostic potential of a combination
of TTF-1 and Ki67 was analyzed and 7) the benefit of both markers and their
combination for the classification of feline primary lung tumors was tested.
According to the histological criteria of the WHO guidelines, 61 feline lung
tumors were initially classified. In the process, various features, specific
for different tumor subtypes, occurred frequently in the same tumor.
Furthermore, the described cell characteristics associated with certain growth
patterns (papillary, bronchioloalveolar) differed from the actually occurring
tumor cells. The applicability of the tumor classification remained generally
very limited, since the feature descriptions were unclear and partly
contradictory. In the second part of this thesis, the lung tumor marker TTF-1,
already established in human medicine, was examined for its specificity for
feline lung tumors. Immunohistochemical stainings confirmed its specificity
for feline lung tumors and a relation between its expression and the tumor
dignity. The results revealed a positive correlation between the TTF-1
expression and tumor differentiation grade. Since TTF-1 is only expressed in
benign but not all malignant lung tumors, its potential as a tumor marker is
limited in diagnostic practice. Furthermore, the expression of the
proliferation marker Ki67 was also explored in the tumors. As expected, its
expression negatively correlated with the degree of differentiation. Thus, the
Ki67 expression was inversely proportional to TTF-1, which verified the
connection between a positive TTF-1 expression and a good degree of
differentiation. Unfortunately, neither the use of TTF-1 nor Ki67 could
unequivocally separate benign and malignant lung tumors. However, by
determining a combination of the two markers (combined expression value (KE)),
both the sensitivity and specificity for lung tumors could be increased. The
KE provides a possible, promising option to ascertain the tumor dignity.
Moreover, the results confirm a correlation between the tumor cell character
and the tumor dignity. Adenomas consisted almost exclusively of cuboidal,
monolayered cells and showed a significantly higher TTF-1 expression. With an
increasing number of columnar and / or multilayered cells, both, the degree of
differentiation and the TTF-1 level decreased. In parallel, the Ki67
expression level increased. Both markers and the actually found cell
characteristics could not confirm the WHO classification. The results rather
show a mismatch between the actual tumor characteristics and the WHO group
definitions. Finally, it turned out that by applying the WHO classification it
was not possible to precisely classify the tumors based on their histological
descriptions. The WHO classification could not be reproduced or simplified,
neither with the aid of the TTF-1 nor the Ki67 expression intensities.
Moreover, the investigation of the individual subtypes revealed that the
division of the groups was not unequivocal and thus in parts very
questionable. This bares the urgent need for a new classification.
Nevertheless, the results demonstrate that the use of a specific TTF-1
antibody helps to identify the lung as the tumor origin more easily. In
addition, the KE value facilitates an accurate separation between adenomas and
carcinomas. Besides, the use of the markers and KE values allows for a more
reliable diagnosis despite poor sample quantities. What is more, TTF-1 seems
to have a prognostic potential.
en
dc.format.extent
IV, 87 Seiten
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
transcription factors
dc.subject
immunohistochemistry
dc.subject
WHO, classification
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::630 Landwirtschaft::630 Landwirtschaft und verwandte Bereiche
dc.title
Untersuchungen zur Spezifität und Sensitivität des Thyroid Transcription
Factor-1 (TTF-1) und des Proliferationsmarkers Ki67 als Malignitätsmarker
feliner primärer Lungentumoren
dc.contributor.contact
anne.kujawa@hotmail.com
dc.contributor.firstReferee
Univ.-Prof. Dr. Robert Klopfleisch
dc.contributor.furtherReferee
PD Dr. Sebastian Arlt
dc.contributor.furtherReferee
PD Dr. Kerstin Müller
dc.date.accepted
2016-07-01
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000102616-4
dc.title.translated
Investigations on the specificity and sensitivity of the Thyroid Transcription
Factor-1 (TTF-1) and the proliferation marker Ki67 as malignancy markers for
feline primary lung tumors
en
refubium.affiliation
Veterinärmedizin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000102616
refubium.note.author
Mensch und Buch Verlag
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FUDISS_derivate_000000019666
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open access