Hypertension and the associated target organ damage remain uncontrolled in many affected patients despite receiving an optimal therapy. This has spurred the search for new agents that can effectively control blood pressure and reduce target organ damage. The aims of this work were to examine protective effects of three new pharmacological agents representing different pathways for antihypertensive treatments. We analyzed the effects of riociguat, a novel stimulator of the soluble guanylate cyclase (sGC); SLV338, the combined inhibitor of neutral endopeptidase (NEP) and endothelin-converting enzyme (ECE); and the novel adenosine A1 receptor antagonist, SLV320, in experimental models of hypertension and chronic renal failure. The cardio- and renoprotective effects of riociguat were evaluated in hypertensive renin- transgenic rats with additional blockade of the nitric oxide (NO) system by the nitric oxide-synthase inhibitor, N-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME) (high-renin model), and in rats with 5/6 nephrectomy (NX) (low-renin model). The cardioprotective actions of SLV338 were evaluated in experimental renovascular hypertension (2-kidney, 1-clip [2K1C] model).The protective effects of SLV320 were examined in the heart and kidney of rats with 5/6 nephrectomy (NX). Riociguat treatment improved the survival rate, normalized blood pressure, improved renal function and significantly ameliorated fibrotic tissue remodeling in the heart and kidney in the low- and high-renin models. Treatment with the dual ECE/NEP inhibitor SLV338 completely normalized cardiac interstitial fibrosis, perivascular fibrosis, myocyte diameter and media-to- lumen ratio of cardiac arteries, and it attenuated cardiac transforming growth factor- ß1 expression. These effects were similar to those of losartan. The observed cardioprotective benefits of SLV338 were independent of blood pressure. The A1 receptor antagonist SLV320 significantly decreased cardiac fibrosis and albuminuria in rats with 5/6 NX. These protective effects occurred without changes in blood pressure. In summary, these results demonstrate that the sGC stimulator riociguat, the combined inhibitor of NEP/ECE SLV338, and the adenosin A1 receptor antagonist SLV 320 play important roles in cardio-renal protection in experimental models of hypertension and chronic renal failure. In the future, these approaches need to be balanced with the established beneficial effects of current antihypertensive therapies.
Arterielle Hypertonie und die damit assoziierten Organschäden bleiben bei vielen betroffenen Patienten unkontrolliert, obwohl sie eine optimale Therapie erhalten. Die Entwicklung neuer, wirksamerer Arzneimittel zur Kontrolle des Blutdrucks ist daher nach wie vor erforderlich. Das Ziel dieser Arbeit war die Auswertung der protektiven Effekte dreier, sich momentan in der Entwicklungsphase befindender Pharmaka. Es wurden Substanzen ausgewählt, die in verschiedene Signalketten eingreifen: Riociguat, ein neuer Stimulator der löslichen Guanylatcyclase (sGC); SLV338, ein kombinierter Hemmer der neutralen Endopeptidase (NEP) und des Endothelin converting enzyme (ECE); SLV 320, ein Adenosin-A1-Rezeptorantagonist. Die protektive Wirkung dieser Substanzen auf hypertensive Organschäden und chronische Niereninsuffizienz wurde mit Hilfe von tierexperimentellen Modellen der Hypertonie evaluiert. Kardio- und nephroprotektive Wirkungen von Riociguat wurden an hypertensiven Ratten mit Überexpression von Renin und zusätzlicher Blockade des Stickstoffmonoxid (NO) Systems durch N-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME), einem hoch-Renin- Modell, und an Ratten mit 5/6 Nephrectomie (NX), einem niedrig-Renin-Modell untersucht. Organprotektive Effekte von SLV320 auf Herz und Nieren wurden an Ratten mit 5/6 NX evaluiert. Die kardioprotektive Effekte von SLV338 wurden am Modell der renovaskulären Hypertonie (2-kidney, 1-clip [2K1C]) untersucht. Die Therapie mit Riociguat führte zur Verbesserung der Überlebensrate, Normalisierung des Blutdrucks, Verbesserung der Nierenfunktion und zu einer signifikanten Verringerung der Fibrose in Herz und Nieren sowohl im niedrig- als auch im hoch-Renin-Modell. Die Therapie mit SLV338 führte zur vollständigen Normalisierung der interstitiellen Fibrose des Herzens, der perivaskulären Fibrose, des Myozytendurchmessers, des Media-Lumen- Verhältnisses von Herzkranzgefäßen, sowie zur Senkung der Expression von Transforming growth factor- ß1 bei hypertensiven 2K1C-Ratten. Ähnliche Effekte wies auch Losartan auf. Die kardioprotektiven Effekte von SLV338 waren blutdruckunabhängig. Die Therapie mit SLV320 führte zur signifikanten Reduktion der Herzfibrose und der Albuminurie bei Ratten mit 5/6 NX; diese Effekte waren nicht mit Veränderungen des Blutdrucks assoziiert. Zusammenfassend zeigen diese Resultate, dass der Stimulator der sGC, Riociguat, der kombinierte Hemmer der NEP und des ECE, SLV338, und der Antagonist des A1 Rezeptors, SLV320, wichtige Rollen in der Kardio- und Nephroprotektion bei experimenteller arterieller Hypertonie spielen können. Allerdings müssen die drei untersuchten Pharmaka zukünftig mit den positiven Effekten der aktuell etablierten antihypertensiven Therapien abgeglichen werden.
