Insulin-like growth factor (IGF) binding protein-2, independently of IGF-1, induces GLUT-4 translocation and glucose uptake in 3T3-L1 adipocytes

Abstract

Insulin-like growth factor binding protein-2 (IGFBP-2) is the predominant IGF binding protein produced during adipogenesis and is known to increase the insulin-stimulated glucose uptake (GU) in myotubes. We investigated the IGFBP-2-induced changes in basal and insulin-stimulated GU in adipocytes and the underlying mechanisms. We further determined the role of insulin and IGF-1 receptors in mediating the IGFBP-2 and the impact of IGFBP-2 on the IGF-1-induced GU. Fully differentiated 3T3-L1 adipocytes were treated with IGFBP-2 in the presence and absence of insulin and IGF-1. Insulin, IGF-1 and IGFBP-2 induced a dose-dependent increase in GU. IGFBP-2 increased the insulin-induced GU after long-term incubation. The IGFBP-2-induced impact on GU was neither affected by insulin or IGF-1 receptor blockage nor by insulin receptor knockdown. IGFBP-2 significantly increased the phosphorylation of PI3K, Akt, AMPK, TBC1D1 and PKCζ/λ, and induced GLUT-4 translocation. Moreover, inhibition of PI3K and AMPK significantly reduced IGFBP-2-stimulated GU. In conclusion, IGFBP-2 stimulates GU in 3T3-L1 adipocytes through activation of PI3K/Akt, AMPK/TBC1D1 and PI3K/PKCζ/λ/GLUT-4 signaling. The stimulatory effect of IGFBP-2 on GU is independent of its binding to IGF-1 and is possibly not mediated through the insulin or IGF-1 receptor. This study highlights the potential role of IGFBP-2 in glucose metabolism.

Insulin-like growth factor bindendes Protein-2 (IGFBP-2) ist das vorherrschende IGF-bindende Protein, das während der Adipogenese produziert wird und bekanntlich die Insulin-stimulierte Glukoseaufnahme (GA) in Muskelfasern erhöht. Wir untersuchten die IGFBP-2-induzierten Veränderungen der basalen und Insulin-stimulierten GA in Adipozyten und die zugrunde liegenden Mechanismen. Wir bestimmten ferner die Rolle von Insulin und IGF-1-Rezeptoren bei der Mediation von IGFBP-2 und der Auswirkung von IGFBP-2 auf die IGF-1-induzierte GA. Vollständig differenzierte 3T3-L1-Adipozyten wurden mit IGFBP-2 in Gegenwart und Abwesenheit von Insulin und IGF-1 behandelt. Insulin, IGF-1 und IGFBP-2 induzierten eine dosisabhängige Zunahme der GA. IGFBP-2 erhöhte die Insulin-induzierte GA nach Langzeitinkubation. Die IGFBP-2-induzierte Wirkung auf die GA wurde weder durch Insulin- oder IGF-1-Rezeptorblockade noch durch Insulinrezeptor-Knockdown beeinflusst. IGFBP-2 erhöhte signifikant die Phosphorylierung von PI3K, Akt, AMPK, TBC1D1 und PKCζ/λ und induzierte die GLUT-4-Translokation. Darüber hinaus reduzierte die Hemmung von PI3K und AMPK die IGFBP-2-stimulierte GA signifikant. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass IGFBP-2 die GA in 3T3-L1 Adipozyten durch Aktivierung von PI3K / Akt, AMPK / TBC1D1 und PI3K / PKCζ/λ/GLUT-4 Signalwege stimuliert. Die stimulierende Wirkung von IGFBP-2 auf die GA ist unabhängig von seiner Bindung an IGF-1 und wird möglicherweise nicht durch den Insulin- oder IGF-1-Rezeptor vermittelt. Diese Studie hebt eine mögliche Rolle von IGFBP-2 im Glukosestoffwechsel hervor.