Patients with congestive heart failure (CHF) develop pulmonary hypertension due to an increase in pulmonary vascular resistance (PVR). These patients may benefit from inhaled vasodilators to selectively reduce PVR. Here, we studied the effects of inhaled vasodilators on pulmonary and systemic hemodynamics and lung edema formation in a rat model of CHF. Since lungs of CHF patients are partially protected from lung edema formation, we further investigated the effect of CHF on alveolar fluid reabsorption and its regulation by endothelial-derived nitric oxide (NO). CHF was induced by aortic banding in rats. Pulmonary hemodynamics and edema formation were analyzed in vivo after inhalation of the vasodilators milrinone, iloprost or NO at rest, and inhaled iloprost at increased lung perfusion after administration of the β1-agonist dobutamine. Alveolar fluid reabsorption and endothelial NO production in CHF were quantified in the isolated perfused rat lung by double indicator dilution technique and by fluorescence imaging of pulmonary endothelial cells in situ. Inhalation of milrinone, iloprost, or NO reduced pulmonary arterial pressure (PAP), PVR and the ratio of PVR over the systemic vascular resistance (SVR). Repetitive inhalation of milrinone or iloprost, or continuous inhalation of NO, respectively, caused prolonged pulmonary vaso¬dilation, with milrinone and iloprost being superior to NO. At rest, inhaled vasodilators neither caused lung edema nor left ventricular overload, yet at increased lung perfusion inhaled iloprost promoted lung edema formation in CHF rats. This increase in lung edema was attributable to an inhibition of the Kitajew reflex which postulates a vasoconstriction of precapillary sphincters to protect the pulmonary capillary bed from excessive hydrostatic pressures. Rats with chronic CHF had a markedly increased alveolar fluid reabsorption at elevated left atrial pressure (PLA). This protective effect was attributable to a reduced endothelial NO production in CHF. These results demonstrate that inhaled vasodilators selectively reduce PVR and decrease right ventricular afterload in CHF. While an increased alveolar fluid reabsorption in CHF protects the lung from edema at rest, inhalation of vasodilators at increased perfusion may cause lung edema due to an inhibition of the Kitajew reflex.
Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) entwickeln aufgrund eines Anstiegs des pulmonalen Gefäßwiderstands (PVR) eine pulmonale Hypertonie (PHT), und könnten daher von inhalierten Vasodilataren zur selektiven Senkung des PVR profitieren. In einem Rattenmodel der CHF untersuchten wir den Effekten inhalierter Vasodilatoren auf pulmonale und systemische Hämodynamik und Lungenödem. Da CHF Patienten eine verminderte Neigung zu Lungenödemen aufweisen, untersuchten wir zudem die Effekte einer CHF auf die alveoläre Flüssigkeitsreabsorption und deren Regulation durch die endotheliale NO Bildung. CHF wurde in Ratten durch eine partielle Aortenligatur induziert. Hämodynamik und Ödem wurden nach Inhalation der Vasodilatoren Milrinon, Iloprost oder NO in Ruhe sowie nach Iloprost bei erhöhter Lungenperfusion nach Gabe des β1-Agonisten Dobutamin gemessen. Alveoläre Flüssigkeitsreabsorption und endotheliale NO-Produktion wurden an der perfundierten Rattenlunge mittels Doppelindikatorverdünnungsmethode und Fluoreszenz-Imagings pulmonaler Endothelzellen erfasst. Die Inhalation von Milrinon, Iloprost oder NO minderte den pulmonalarteriellen Druck (PAP) und den PVR. Repetitive Inhalation von Milrinon oder Iloprost bzw. kontinuierliche NO-Inhalation erzielten eine anhaltende pulmonale Vasodilatation, wobei sich Milrinon und Iloprost dem NO überlegen erwiesen. In Ruhe induzierten pulmonale Vasodilatoren kein Lungenödem, bei erhöhter Lungendurchblutung förderte inhaliertes Iloprost jedoch die Ödembildung. Dies ließ sich auf eine Hemmung des Kitajewreflexes, der eine Vasokonstriktion präkapillärer Sphinkter zum Schutz des pulmonalen Kapillarbettes vor hohen Drücken postuliert, zurückführen. CHF Ratten zeigten eine verbesserte alveoläre Flüssigkeits- reabsorption, was sich auf eine verminderte endotheliale NO Produktion zurückführen ließ. Diese Ergebnisse zeigen, dass inhalierte Vasodilatoren bei CHF selektiv den PVR reduzieren. Während eine gesteigerte alveoläre Flüssigkeitsreabsorption bei CHF in Ruhe vor Lungenödem schützt, können inhalierte Vasodilatoren bei erhöhter Lungenperfusion durch Hemmung des Kitajew-Reflexes Ödeme verursachen.
