dc.contributor.author
Klein, Nadine
dc.date.accessioned
2018-06-07T22:23:02Z
dc.date.available
2016-04-08T11:29:43.593Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/9199
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-13398
dc.description.abstract
Das akute Lungenversagen mit einer Letalität von bis zu 40 % stellt nach wie
vor eine der zentralen Herausforderungen der modernen Intensivmedizin dar.
Seit der erstmaligen Beschreibung des Acute Respiratory Distress Syndrome
(ARDS) im Jahre 1967 gibt es bis heute keinerlei Therapiemöglichkeiten, welche
die Morbidität und Mortalität dieser lebensbedrohlichen Erkrankung senken. Die
Pathophysiologie des ARDS erstreckt sich auf eine therapieresistente
Hypoxämie, ein Permeabilitätslungenödem, eine verminderte pulmonale Compliance
und häufig damit einhergehend einer pulmonalarteriellen Hypertonie (PAH). Die
Höhe der PAH korreliert mit der Schwere der Lungenschädigung. Jüngst wurde
gezeigt, dass rekombinantes Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2) Mäuse vor
dem akuten Lungenversagen schützt. Dieser Effekt ist gekennzeichnet durch die
reduzierte Bioverfügbarkeit des Angiotensin II und abgeschwächte Aktivierung
dessen Rezeptors AT1. Die Hypothese dieser Arbeit war, da ACE2 Ang II zu
Ang-(1-7) umwandelt, dass dieser Effekt alternativ über einen Ang-(1-7)
Rezeptor, und zwar die Stimulation des MAS-Rezeptors, vermittelt wird. Das
Ölsäuremodell weist eine hohe pathophysiologische Ähnlichkeit mit dem ARDS
auf. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde es daher als ein stabiles und
reproduzierbares Lungenschädigungsmodell genutzt. Durch die zentralvenöse
Injektion von 0,2 g/kg KG Ölsäure wurde innerhalb eines Versuchzeitraums von
240 min eine stabile Lungenschädigung erzielt. Diese war durch eine gering -
bis mittelgradige pulmonale Hypertonie, systemische Hypotonie und verschiedene
spezifische gemessene Entzündungsparameter des Lungengewebes wie
beispielsweise ein Lungenödem und die Plasma-Protein-Extravasation
gekennzeichnet. In dem Modell wurden die Effekte von intravenös infundiertem
Ang-(1-7) in drei experimentellen Modellen untersucht und die Rolle von Ang
-(1-7) und AT1 Rezeptoren als Schutz vor dem akuten Lungeversagen erforscht.
Eine kontinuierliche Ang-(1-7)- beziehungsweise AVE0991 Infusion, die 30 min
nach Verabreichung der Ölsäure gegeben wurde, schützte die Ratten vor dem
akuten Lungenversagen. Erwiesen wurde dies durch ein reduziertes Lungenödem,
Plasma-ProteinExtravasation sowie Myeloperoxidaseaktivität als Indikator für
die Akkumulation von neutrophilen Granulozyten. Der durch Ölsäureinfusion
bedingte Blutdruckabfall normalisiert e sich über den Versuchsverlauf wieder
und eine Erhöhung des pulmonalvaskulären Widerstands als Charakteristikum für
die akute Phase des Lungenschadens wurde ebenfalls verhindert. Diese Befunde
identifizierten die Gabe von Ang-(1-7) und AVE0991 aufgrund ihrer protektiven,
über Ang-(1-7) Rezeptoren vermittelten Wirkung im experimentellen akuten
Lungenschaden als vielversprechenden neuen Therapieansatz zur Behandlung des
ARDS. Um die an diesem Mechanismus beteiligte Signaltransduktion genauer zu
analysieren, wurde die Rolle von Ang-(1-7) Rezeptoren untersucht, indem die
Antagonisten A779 und DPro7-Ang-(1-7) verwendet wurden. Diese
Rezeptorantagonisten haben unterschiedliche Wirkprofile und inhibieren auf
unterschiedliche Weise Ang-(1-7) Rezeptoren, von denen einer unter Umständen
der MAS-Rezeptor ist. Dies geschah sowohl mit alleiniger Verabreichung der
jeweiligen Antagonisten, wie auch in Kombination mit exogen zugeführtem
Ang-(1–7). Im weiteren Verlauf wurde nochmals überprüft, ob über ACE2-Effekte
und den Abbau von AngII und die verminderte Stimulation von AT 1 ebenfalls
eine Reduzierung der Lungenschädigung erfolgt. Hierzu wurden Versuche mit dem
AT1 Rezeptorantagonisten Irbesartan durchgeführt. Die Resultate der
Untersuchungen zu Irbesartan weisen darüber hinaus darauf hin, dass auch die
benefiziellen Effekte einer pharmakologischen Hemmung des AT 1 Rezeptors
zumindest teilweise über eine vermehrte Bildung von Ang-(1-7) Rezeptoren
vermittelt werden. Beide Ang-(1-7) Antagonisten hemmten die protektive Wirkung
von Irbesartan auf den Blutdruck und führten zu einer Erhöhung des
pulmonalvaskulären Widerstands. Der Unterschied der beiden Inhibitoren bestand
darin, dass A779 die Myeloperoxidaseaktivität nicht abschwächen konnte und
D-Pro7-Ang-(1-7) die Stabilisierung der Gefäßbarriere antagonisierte. Somit
führte die Verabreichung dieser Antagonisten wieder zu einer Verschlechterung
des OA-vermittelten Lungenschadens. Diese Arbeit zeigt zum ersten Mal die
Effekte von Angiotensin (1-7) und dessen nichtpeptidischen Agonisten AVE0991
im Ölsäuremodell des induzierten Lungenschadens. Diese Ergebnisse können als
Grundlage in der Behandlung des akuten Lungenversagens genutzt werden und
bieten eine vielversprechende neue Therapiemöglichkeit.
de
dc.description.abstract
New therapy concept in treatment of the acute respiratory distress syndrome
The acute respiratory distress syndrome with a mortality rate of up to 40%
continues to be one of the central challenges of modern intensive care. Since
the initial characterization of the Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS)
in 1967 there have been no therapeutic approaches to lower morbidity and
mortality in this lifethreatening disease until now. The pathophysiology of
the ARDS extends to a therapy-resistant hypoxemia, a permeability pulmonary
edema, reduced pulmonary compliance and frequently an associated pulmonary
arterial hypertension (PAH). The level of the PAH correlates with the severity
of the lung damage. Recently, recombinant angiotensin converting enzyme 2
(ACE2) was shown to protect mice from acute lung injury (ALI). This effect is
attributed to reduced bioavailability of angiotensin II and attenuated
activation of its receptor AT1. Since ACE2 metabolizes angiotensin II to
Ang(1-7), we hypothesized that this effect alternatively is mediated via
activation of Ang -(1-7) receptor, the receptor MAS. The oleic acid model
exhibits many pathophysiological similarities with acute respiratory failure.
Therefore, it was used as a stable and reproducible model of lung damage
within the scope of the present thesis. Central venous injection of 0.2 g/kg
body weight oleic acid induced a stable lung damage within a trial period of
240 min. This was characterized by a low- to medium-grade pulmonary
hypertension, systemic hypotension and various specifically measured
inflammatory parameters of the lung tissue such as, for example, pulmonary
edema and protein extravasation. In this model we investigated the effects of
intravenously infused Ang -(1-7) in three experimental models and probed for
the role of Ang -(1-7) and AT1 receptors in the protection from acute lung
failure. Continuous infusion of Ang-(1-7) respectivly AVE0991 starting 30 min
after administration of oleic acid, protected rats from ALI. This was evident
by reduced lung edema, protein extravasation, myeloperoxidase activity which
was an indication for the accumulation of neutrophiles granulocytes. The blood
pressure drop due to the oleic acid infusion normalizes again in the course of
the trial, and an increase of the pulmonary-vascular resistance as
characteristic for the acute phase of the lung damage is also prevented. These
findings identify the administration of Ang-(1-7) and AVE0991 as a promising
new therapy approach to treat the ARDS due to their beneficial effect
transmitted via Ang-(1-7) receptors in the experimental acute respiratory
distress. To analyze the signal transduction of this mechanism more precisely,
the role of Ang-(1-7) receptors was tested employing the antagonists A779 and
D-Pro7-Ang-(1-7). These receptor antagonists have different action profiles
and inhibit Ang-(1-7) receptors in different ways, one of which may possibly
be the receptor MAS. This occurred both with sole administration of the
respective antagonists and in combination with exogenously supplied Ang-(1–7).
Furthermore, it has been verified whether a reduction of the lung damage will
also take place via ACE2 effects and the breakdown of AngII as well as reduced
stimulation of AT1. For this purpose, trials were conducted with the AT1
receptor antagonist Irbesartan. The results regarding Irbesartan also indicate
that the beneficial effects of a pharmacological blocking of the AT1 receptor,
are, at least in part, mediated via an increased formation of Ang-(1-7)
receptors. Both Ang-(1-7) antagonists blocked the protective effect of
Irbesartan on blood pressure and led to an increased pulmonary-vascular
resistance. The difference in the blockade was that A779 could not attenuate
the acivity of the myeloperoxidase and D-Pro7-Ang-(1-7) blocked the
stabilisation of the vascular barrier. Therefore the administration of these
antagonists again led to a deterioration of the OA -mediated lung damage.
These data first demonstrate the effects of Ang -(1-7) and its non-peptidic
analogue AVE0991 in the oleic acid induced lung injury model. These findings
can be taken as a basis for a new promising therapeutic strategy for the
treatment of ALI.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
acute respiratory distress syndrome
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::630 Landwirtschaft::630 Landwirtschaft und verwandte Bereiche
dc.title
Neue Therapiekonzepte bei der Behandlung des akuten Lungenschadens
dc.contributor.contact
vet.klein@googlemail.com
dc.contributor.firstReferee
Univ.-Prof. Dr. Salah Amasheh
dc.contributor.furtherReferee
Univ.-Prof. Dr. Wolfgang M. Kübler
dc.contributor.furtherReferee
Univ.-Prof. Dr. Babara Kohn
dc.date.accepted
2015-08-26
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000100261-6
dc.title.translated
New therapy concept in treatment of the acute respiratory distress syndrome
en
refubium.affiliation
Veterinärmedizin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000100261
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000018219
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access