Alzheimer’s disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder which displays an inflammatory component characterized by the presence of pro- inflammatory cytokines. Previously, the hetero-dimeric cytokines interleukin- (IL-) 12 and IL-23 have been found to be up-regulated by brain-intrinsic microglia cells in Alzheimer’s disease APPPS1 mice, while the genetic deficiency or pharmacological blockade of p40, the common essential subunit of both IL-12 and IL-23, resulted in a strong reduction of amyloid-β (Aβ) plaque burden. Based on these findings, this thesis aimed to investigate possible mechanisms that lead to the observed modulation of Aβ pathology, to identify downstream effector cells of p40 signaling and to evaluate whether pharmacological blockade affects Aβ pathology and cognitive function in two AD-like mouse models with established disease phenotype. As a potential mechanism of Aβ modulation, the production of Aβ by amyloid precursor protein (APP) processing was found to be unaltered in the absence of p40. In contrast, microglial phagocytosis activity as a possible Aβ clearance mechanism was improved upon p40 deficiency in AD-prone APPPS1 brain slices. While microglia constitute the cell type producing p40 in the context of AD, accumulating evidence points towards astrocytes being the cells responding to p40 and facilitating downstream effector function. Astrocytes were found to be expressing the common intracellular downstream mediator of both IL-12 and IL-23 signaling, namely STAT4, in the diseased brain and proved to be able to express IL-12 receptor subunits in vitro. Pharmacological blockade of p40 signaling using anti-p40 antibodies was not sufficient to reduce Aβ pathology in aged AD-like APP23 mice, whereas aged APPPS1 mice demonstrated reduced soluble Aβ levels and improved cognitive function after anti-p40 treatment. These findings suggest that reducing p40 by anti-p40 antibodies appears to be a novel preventive or therapeutic strategy to combat AD pathology in prospective clinical trials.
Die Alzheimersche Krankheit ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die durch entzündliche Prozesse und die Anwesenheit proinflammatorischer Zytokine gekennzeichnet ist. In früheren Studien wurde eine Hochregulation der Zytokine Interleukin- (IL-) 12 und IL-23 durch die ortsständigen Mikrogliazellen im Gehirn von APPPS1 Mäusen, einem Tiermodell der Alzheimer Pathologie, gezeigt. Darüber hinaus wurde dargelegt, dass die genetische Defizienz oder pharmakologische Inhibition von p40, der gemeinsamen Untereinheit von IL-12 und IL-23, zu einer ausgeprägten Reduktion der Amyloid-β (Aβ) Plaque-Last im Gehirn von APPPS1 Mäusen führt. Basierend auf die genannten Ergebnisse zielt diese Arbeit darauf aus, mögliche Mechanismen zu untersuchen, die zu der beobachteten Modulation der Aβ Pathologie führen könnten, die Zellen im Gehirn zu definieren, die als Zielzellen von p40 nachgeschaltete Effekte bewirken, sowie zu bewerten, ob pharmakologische Inhibition von p40 die Aβ Pathologie sowie kognitive Funktionen in zwei Mausmodellen der Alzheimer Erkrankung mit bestehendem Krankheits-Phänotyp beeinflusst. Als möglicher Mechanismus der Aβ Modulation wurde die Produktion von Aβ durch Prozessierung des Amyloid-Vorläuferproteins (APP) untersucht, die keine Veränderung in Abwesenheit von p40 zeigte. Im Gegensatz dazu war die Phagozytose-Aktivität der Mikrogliazellen als potenzieller Mechanismus der Aβ- Beseitigung in Gehirnschnitten von APPPS1-Tieren in der Abwesenheit von p40 erhöht. Während Mikroglia den Zelltyp darstellen, der p40 im Alzheimer-Kontext produziert, mehren sich Hinweise, die zeigen, dass Astrozyten der Zelltyp im Gehirn ist, der auf p40 reagiert und nachgeschaltete Effektor-Funktionen ausübt. So produzieren Astrozyten den gemeinsamen intrazellulären Mediator von IL-12 und IL-23, STAT4, im Gehirn von Alzheimer-Mäusen und waren fähig, IL-12-Rezeptoruntereinheiten in vitro zu exprimieren. Pharmakologische Inhibition des p40-Signalweges mithilfe von neutralisierenden Antikörpern wies zwar keinen Effekt auf die Aβ Pathologie im Alzheimer-Mausmodell APP23 auf, jedoch zeigten APPPS1-Tiere eine Reduktion von löslichem Aβ im Gehirn sowie eine Verbesserung der kognitiven Leistungen nach der Behandlung mit p40-neutralisierenden Antikörpern. Diese Ergebnisse unterstützen anti-p40 Antikörper als neue präventive oder therapeutische Strategie gegen die Alzheimer Krankheit in zukünftigen klinischen Studien anzuwenden.
