dc.contributor.author
Rothe, Julia
dc.date.accessioned
2018-06-07T21:47:30Z
dc.date.available
2009-05-25T07:57:44.754Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/8424
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-12623
dc.description.abstract
Depression ist die häufigste psychische Erkrankung des Menschen. Die Zahl der
Betroffenen nimmt seit Jahren stetig zu und damit die Notwendigkeit,
bestehende Therapien zu verbessern und neue zu entwickeln. Seit über fünfzig
Jahren steht das serotonerge Transmissionssystem im Interessensfokus der
neuropharmakologischen Forschung zur Aufklärung der genauen Ätiopathogenese
der Depression. Anfangs wurde in Neurotransmitterimbalancen die Ursache für
die Entstehung einer Depression gesehen. Neuere Befunde vor allem aus PET-
Studien zeigen Veränderungen in Serotoninrezeptordichten und
-bindungskapazitäten in Gehirnarealen, die mit der Krankheit Depression in
Verbindung gebracht werden. Besondere Aufmerksamkeit wird dem 5-HT1A-Rezeptor
gewidmet. Dieser zeichnet sich dadurch aus, dass er in zwei Lokalisationen
exprimiert wird: als präsynaptischer somatodendritischer Autorezeptor in der
Raphe und als postsynaptischer Heterorezeptor in den Projektionsgebieten
serotonerger Neurone wie Cortex und Hippocampus. An unserem Institut existiert
erstmalig eine Mauslinie, die den 5-HT1A-Rezeptor postsynaptisch im Cortex und
Hippocampus überexprimiert. Ziel dieser Arbeit war, die Rolle des
postsynaptischen 5-HT1A-Rezeptors im depressionsähnlichen Verhalten dieser
Mäuse nach der Behandlung mit Antidepressiva, die unterschiedlich am
serotonergen und noradrenergen Transmissionssystem angreifen, in zwei
Verhaltenstests (Porsolt-Schwimmtest und Open-field Test) zu untersuchen.
Zusätzlich wurden die Tiere in einem Tiermodell der Depression (Sucrose-
preference Test) getestet. Das Verhalten der transgenen Tiere wurde mit dem
von Wildtyptieren verglichen. Um eine von Bert et al. (2006) postulierte
Stressresistenz der transgenen Tiere zu überprüfen, wurde die Reaktion der
Mäuse auf definierte Stressreize mittels Radiotelemetrie gemessen und
aufgezeichnet. In einer geschlechtervergleichenden Rezeptorautoradiographie
wurde mit [3H]8-OH-DPAT das Verteilungsmuster des 5-HT1A-Rezeptors von
transgenen und Wildtyptieren untersucht. Im Porsolt-Schwimmtest, einem Test
zur Beurteilung der antidepressiven Potenz eines Pharmakons verhielten sich
die transgenen Mäuse ohne Substanzapplikation so, als wären sie mit einem
Antidepressivum behandelt worden. Dies wurde im Sucrose-preference Test, einem
Modell, welches das Freudverhalten der Tiere (Hedonie) untersucht, bestätigt.
Sie zeigten nach einer chronischen, milden Stressperiode ein gleichbleibendes
Maß an Hedonie und bestätigten den „antidepressiven“ Phänotyp aus dem Porsolt-
Schwimmtest. Der Vergleich der Immobilitätszeiten des vollen (8-OH-DPAT) und
des partiellen 5-HT1A-Rezeptoragonisten (Buspiron) scheint die Hypothese, nach
der die Überexpression zu einer postsynaptischen Rezeptorreserve geführt hat,
zu bestätigen. Auf Grund der Auswirkungen beider Substanzen auf die motorische
Aktivität der Tiere konnte dies jedoch nicht mit Sicherheit festgestellt
werden. Die Behandlung mit Citalopram, einem Selektiven Serotonin
Wiederaufnahmehemmer (SSRI), hat bei beiden Genotypen und Geschlechtern eine
Abnahme der Immobilitätszeit bedingt. Der besonders ausgeprägte Effekt bei den
transgenen Tieren unterstreicht die Rolle des postsynaptischen 5-HT1A-
Rezeptors im Wirkungsmechanismus dieses SSRI. Die Effekte von Reboxetin, einem
Selektiven Noradrenalin Wiederaufnahmehemmer (SNRI), auf das Schwimmverhalten
der transgenen Mäuse waren überraschend. Die Behandlung mit Reboxetin
veränderte die Immobilitätszeit der transgenen Tiere nicht. Dieses Ergebnis
belegt die Schwierigkeit nur ein Transmissionssystem isoliert zu untersuchen.
Der Eingriff in das physiologische Gleichgewicht durch die Überexpression hat
bei den transgenen Tieren zu einem erhöhten Noradrenalinspiegel im
Hypothalamus geführt. Dieser hat möglicherweise Auswirkungen auf die
Rezeptorsensibilitäten des noradrenergen Systems, was so die fehlende Wirkung
von Reboxetin bei den transgenen Tieren im Porsolt-Schwimmtest erklären
könnte. Die Ergebnisse zum depressionsähnlichen Verhalten nach der Behandlung
mit Tianeptin, einem atypischen Antidepressivum, das die Wiederaufnahme von
Serotonin beschleunigt (SSRE), sind dahingehend zu interpretieren, dass die
akute Wirkung von Tianeptin, die eine Abnahme der Immobilitätszeit zur Folge
hat, durch den postsynaptischen 5-HT1A-Rezeptor vermittelt wird, die
Überexpression diese Wirkung aber nicht begünstigt. Aus den Ergebnissen der
Radiotelemetrieversuche lässt sich die postulierte Stressresistenz ableiten.
Die transgenen Tiere zeigen im Gegensatz zu den Wildtyptieren nach der ersten
NaCl-Injektion keinen Anstieg der Körpertemperatur. Dieses Ergebnis sollte,
beispielsweise durch Corticosteronbestimmung, verifiziert werden. Die Bilder
der Rezeptorautoradiographie zeigen eine ausgeprägte Überexpression des 5
-HT1A-Rezeptors bei den transgenen Tieren in den untersuchten Regionen des
Cortex und Hippocampus. Die Expression des 5-HT1A-Rezeptors war bei den
weiblichen Tieren beider Genotypen höher als bei den männlichen. Hierin ist
wahrscheinlich die neurobiologische Grundlage für Geschlechterdifferenzen im
depressionsähnlichen Verhaltender Maus zu suchen.
de
dc.description.abstract
Depression is the most common psychiatric disorder in humans. The number of
patients has been increasing for years which, in turn, rised the necessity to
improve existing treatments and to develop new ones. For over fifty years the
serotonergic system has been in focus of neuropharmacologic research with the
aim of discovering the exact pathogenesis of depression. In the beginning an
imbalance of transmitters was thought to be the cause for developing
depression. More recent results, especially from PET-studies, showed changes
in the concentration and binding potential of serotonin receptors in brain
areas that have been linked with depression. Special attention has been paid
to the 5-HT1A-receptor. It is notable by being expressed in two locations,
presynaptic as a somatodendritic autoreceptor in the raphe and postsynaptic as
a heteroreceptor in the areas of projections of serotonergic neurons, e.g.
cortex and hippocampus. At our institute exists for the first time a mouse
line overexpressing the 5-HT1A-receptor postsynaptically, mainly in cortex and
hippocampus. Aim of this study was to investigate the role of the postsynaptic
5-HT1A-receptors for depression-like behaviour in these mice after treating
them with antidepressants, that affect either the serotonergic or
noradrenergic transmission system in two behavioural tests. Additionally the
animals were tested in an animal model of depression. The behaviour of
transgenic animals was compared with wild type mice behaviour. In order to
test a stress resistance of the transgenic animals, as postulated by Bert et
al. (2006), the reaction of mice to defined stress stimuli was measured by
radiotelemetry. In a receptor autoradiography using [3H]-labeled 8-OH-DPAT,
the distribution pattern of the 5-HT1A-receptor in transgenic and wild type
mice as well as male and female mice was compared. In the Porsolt-swim test, a
test to assess the antidepressant potential of a drug, non-treated transgenic
mice behaved as if they had been treated with antidepressants. This was
supported in the sucrose-preference test, a model that examines hedonistic
impulses of the animals. After a chronic mild phase of stress, they still
showed a constant level of hedonic behaviour and thus affirmed the
„antidepressant“ phenotype at the Porsolt-swim test. The comparison of
immobility times between the full (8-OH-DPAT) and partial 5-HT1A-agonist
(buspirone) seemed to confirm the hypothesis that the overexpression led to a
postsynaptic receptor reserve. Since both substances affect the animal´s
locomotor activity, this could not be proved conclusively and needs further
elucidation. Treatment with citalopram, a selective serotonin reuptake
inhibitor (SSRI), caused decreased immobility times in both genotypes and
sexes. The marked effect in transgenic animals underlines the role of 5-HT1A-
receptors in the mediation of the antidepressant effect of Citalopram The
effects of reboxetine, a selective noradrenalin reuptake inhibitor on the
swimming behaviour of transgenic mice were surprising. The administration of
reboxetine did not have a modulating effect on the immobility time. This shows
the challenge set by trying to examine only one transmission system
isolatedly. The change of the physiologic balance, the overexpression, led to
an increase of the level of noradrenalin in the hypothalamus. This might have
affected the sensibility of the noradrenergic receptors and could explain the
lack of effect of reboxetine in transgenic animals in the Porsolt-swim test.
The results concerning depression-like behaviour after treatment with
tianeptine, an atypic antidepressant which enhances the reuptake of serotonin
(SSRE), suggest that the acute effects of tianeptine in the Porsolt-swim test,
the decreased immobility time, are not primarily caused by the postsynaptic 5
-HT1A-receptor. The results of the radiotelemetric study confirm the
postulated stress resistance of transgenic mice. The transgenic animals showed
no increase in body temperature after the first saline-injection in contrast
to the wild type. The images of the receptor autoradiography showed a marked
overexpression of the 5-HT1A-receptor in areas of cortex und hippocampus. The
expression of the 5-HT1A-receptor in female animals of both genotypes was
higher than in the males.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
animal behavior
dc.subject
antidepressants
dc.subject
sex differentiation
dc.subject
physical activity
dc.subject
5HT1A receptor (MeSH)
dc.subject
transgenic mice (MeSH)
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::630 Landwirtschaft
dc.title
Funktionen des postsynaptischen Serotonin1A-Rezeptors: Wirkungen von
Antidepressiva
dc.contributor.firstReferee
Univ.-Prof. Dr. H. Fink
dc.contributor.furtherReferee
Univ.-Prof. Dr. N.-C. Juhr
dc.contributor.furtherReferee
Univ.-Prof. Dr. R. Morgenstern
dc.date.accepted
2009-03-18
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000010134-9
dc.title.translated
Functions of the postsynaptic serotonin1A-receptor effects of antidepressants
en
refubium.affiliation
Veterinärmedizin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000010134
refubium.note.author
Mensch und Buch Verlag; ISBN: 978-3-86664-574-5
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000005649
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access