Genetische Variationen von Keratin 8 bei Pankreatitis und Pankreasneoplasien

Abstract

Kurzzusammenfassung: Keratin 8 (KRT8) ist eines der am stärksten exprimierten Intermediärfilamente einschichtiger Epithelien des Verdauungstraktes. Transgene Mäuse, welche humanes KRT8 überexprimieren, weisen im Pankreas mononukleäre Infiltrate, interstitielle Fibrose sowie eine Dysplasie der Azinuszellen auf und entwickeln im weiteren Verlauf eine exokrine Insuffizienz. Diese experimentellen Daten sowie eine kürzlich publizierte Studie, in der eine Assoziation von KRT8-Polymorphismen mit chronischer Pankreatitis beschrieben wurde, veranlaßten uns dazu, KRT8-Polymorphismen in Patienten mit Erkrankungen des Pankreas zu untersuchen. In diesem Ansatz analysierten wir eine Patientenkohorte mit (i) akuter Pankreatitis (n=192), (ii) chronischer Pankreatitis unterschiedlicher Genese (n=1682), (iii) duktalem Adenokarzinom des Pankreas (n=483) sowie (iv) seltener Pankreasneoplasien (n=79) auf die KRT8-Variationen G62C und Y54H. Die Patienten stammten aus Deutschland (n=1698), Großbritannien (n=36), Indien (n=60), Italien (n=143), den Niederlanden (n=128), Österreich (n=16), Rumänien (n=3), der Schweiz (n=129), Spanien (n=133) sowie Tschechien (n=90). Als Kontrollen wurden 4234 gesunde Personen aus diesen Ländern sowie weitere 1492 aus Äthiopien, Benin, Ecuador, Kamerun und der Türkei untersucht. Die Polymorphismen wurden mittels Schmelzkurvenanalyse unter Verwendung von fluorescence resonance energy transfer (FRET) Sonden analysiert. Die Häufigkeit des G62C Polymorphismus unterschied sich nicht zwischen den Patienten mit akuter oder chronischer Pankreatitis, Pankreaskarzinom und Kontrollpersonen. G62C variierte innerhalb der gesunden Kontrollen aus Europa von 0,4% - 3,8% mit einem Frequenzabfall von Nordwest nach Südost. Y54H konnte bei keinem der 2436 Patienten gefunden werden und lediglich bei 3/4234 (0,07%) der europäischen oder indischen Kontrollpersonen. Im Gegensatz hierzu wiesen 34/951 (3,6%) Kontrollen afrikanischer Herkunft diesen Polymorphismus auf. Unsere Daten legen nahe, daß die KRT8-Polymorphismen G62C und Y54H nicht zur Entstehung einer Pankreatitis oder eines Pankreastumors prädisponieren.

Abstract: Keratin 8 (KRT8) is one of the major intermediate filament proteins expressed in single-layered epithelia of the gastrointestinal tract. Transgenic mice overexpressing human KRT8 display pancreatic mononuclear infiltration, interstitial fibrosis, and dysplasia of acinar cells resulting in exocrine pancreatic insufficiency. These experimental data in conjunction with a recent report describing an association between KRT8 variations and chronic pancreatitis prompted us to investigate KRT8 polymorphisms in patients with pancreatic disorders. The Y54H and G62C polymorphisms in the KRT8 gene were assessed in a cohort of patients with (i) acute (n=192) and (ii) chronic pancreatitis of various aetiologies (n=1682), (iii) pancreatic carcinoma (n=483) or (iv) uncommon forms of pancreatic neoplasias (n=79) originating from Austria (n=16), the Czech Republic (n=90), Germany (n=1698), Great Britain (n=36), India (n=60), Italy (n=143), the Netherlands (n=128), Romania (n=3), Spain (n=133), and Switzerland (n=129). We also studied 4234 control subjects from these countries and 1492 control subjects originating from Benin, Cameroon, Ethiopia, Ecuador, and Turkey. Polymorphisms were analysed by melting curve analysis with fluorescence resonance energy transfer (FRET) probes and. The frequency of G62C did not differ between patients with acute or chronic pancreatitis, pancreatic adenocarcinoma and control individuals. The frequency of G62C varied in European populations from 0.4% to 3.8% showing a north-west to south-east decline. The Y54H alteration was not detected in any of the 2436 patients. Only 3/4234 (0.07%) European and Indian control subjects were heterozygous for Y54H in contrast to 34/951 (3.6%) control subjects of African descent. Our data suggest that the KRT8 alterations, Y54H and G62C, do not predispose patients to the development of pancreatitis or pancreatic cancer.