Hybrid stochastic-deterministic approaches for simulation and analysis of biochemical reaction networks

Abstract

Traditionally, quantitative models of reaction networks are based on classical chemical kinetics. Under the assumption of the thermodynamic limit (infinite number of molecules/volume limit), reactions are modeled as continuous, deterministic processes. It has become evident, however, that discrete fluctuations play a crucial role in cellular processes like gene expression and signal transduction, where constituents are typically present in small numbers. In this case, a modeling approach based on stochastic reaction kinetics is required, where reactions are modeled as discrete stochastic processes. The temporal evolution of the probability density function of the number of molecules is given by the chemical master equation (CME), which, however, is impractical to solve in most applications due to its high dimensionality. Instead, it is common practice to approximate an indirect solution of the CME by computing realizations of the underlying Markov jump process. A major aim is the development of such indirect approaches that enable the simulation of complex multi-scale reaction networks. This thesis deals with the promising development of hybrid methods, where fast reactions associated with large numbers of molecules are continuously and deterministically approximated, and all other reactions are modeled as discrete stochastic processes. We demonstrate the benefit of such a hybrid system description on an integrative model of the replication dynamics of the human immunodeficiency virus (HIV). Based on hybrid simulations, we are able to design and validate in silico a novel treatment strategy for HIV-infected patients that can lead to significant improvements compared to conventional treatment strategies. While current hybrid methods almost exclusively rely on indirect approximations, a novel hybrid approach is presented in this thesis that allows to solve the CME directly. Based on a multi-scale expansion, evolution equations are derived that couple a CME on a reduced state space to evolution equations of deterministically approximated variables. Thus, the impact of changes in the probability distribution of the stochastic subsystem on the dynamics of the deterministic components becomes apparent and, in contrast to indirect hybrid methods, is taken into account explicitly. We illustrate and discuss the performance of this direct hybrid approaches in application to model systems of biological interest. In the last part of this thesis, we derive effective protein synthesis rates as typically incorporated in deterministic models of biochemical systems by reduction of a detailed stochastic model of gene expression. We use this approach to derive a protein interactions model of the flagellar gene regulation cascade in Escherichia coli. Based on the deduced functional relations between transcriptional and translational processes on the one hand and the synthesis rates on the other, we find that sensitivity with respect to effective rates does not directly carry over to the aggregated subprocesses.

Traditionell beruhen quantitative Modelle von Reaktionsnetzwerken auf der Sicht der klassischen chemischen Kinetik. Unter der Annahme des thermodynamischen Grenzfalls (unendlicher Molekülanzahlen-/Volumenlimes) werden Reaktionen hierbei vereinfacht als kontinuierliche, deterministische Prozesse modelliert. In zellulären Systemen, die Prozesse wie Genexpression oder Signaltransduktion beinhalten, zeigt sich jedoch, dass zu beobachtende Fluktuationen bei geringen Molekülanzahlen von entscheidender Bedeutung sind. In diesen Fällen ist eine Modellierung basierend auf der stochastischen Reaktionskinetik erforderlich, in der Reaktionen als diskrete Zufallsprozesse beschrieben werden. Die zeitliche Entwicklung der Wahrscheinlichkeitsverteilung der Molekülanzahlen ist hierbei durch die chemische Mastergleichung (CME) gegeben, welche jedoch aufgrund ihrer hohen Dimensionalität im Allgemeinen nicht direkt gelöst werden kann. Stattdessen ist es üblich eine indirekte Lösung der CME durch Realisierungen des zugrundeliegenden Markov-Sprungrozesses zu approximieren. Ein weitverfolgtes Ziel ist nun die Entwicklung solcher indirekten Methoden, die die Simulation von komplexen, mehrskaligen Reaktionsnetzwerken ermöglichen. Gegenstand dieser Arbeit ist die vielversprechende Entwicklung von sogenannten hybriden Methoden, in denen schnelle Reaktionen assoziert mit hohen Molekülanzahlen kontinuierlich–deterministisch und komplementäre Reaktionen diskret–stochastisch modelliert werden. Wir demonstrieren den Nutzen einer hybriden Systembeschreibung an einem integrativen Modell der Replikationsdynamik des Humane Immundefizienz-Virus (HIV). Mithilfe hybrider Simulationen ist es uns möglich eine neuartige Behandlungsstrategie für HIV- Patienten zu entwerfen und zu validieren, die zu wesentlichen Verbesserungen gegenüber konventionellen Behandlungsstrategien führen kann. Während derzeitige hybride Methoden fast ausschließlich indirekte Näherungslösungen liefern, wird in dieser Arbeit ein neuer hybrider Zugang zur direkten Lösung der CME entwickelt. Anhand eines Mehrskalenansatzes werden Evolutionsgleichungen hergeleitet, die eine CME auf reduziertem Zustandsraum mit Evolutionsgleichungen der deterministisch approximierten Variablen koppeln. Hierdurch wird die Beeinflußung der Dynamik von deterministischen Komponenten durch Veränderungen in der Wahrscheinlichkeitsverteilung des stochastischen Teilsystems offensichtlich und kann, im Gegensatz zu indirekten hybriden Methoden, explizit berücksichtigt werden. Wir illustrieren und diskutieren unseren direkten hybriden Lösungsansatz an Modellsystemen von biologischem Interesse. Im letzten Teil dieser Arbeit leiten wir effektive Proteinsyntheseraten, wie sie üblicherweise in deterministischen Modellen genutzt werden, über Reduktion eines detaillierten, stochastischen Genexpressionsmodells her. Wir nutzen unseren Reduktionsansatz um ein Modell der Proteininteraktionen bei der flagellaren Genregulation in Escherichia coli abzuleiten. Die erhaltenen funktionalen Zusammenhänge zwischen einerseits Transkriptions- und Translationsprozessen und andererseits den Syntheseraten zeigen hierbei auf, dass sich eine hohe Sensitivität hinsichtlich effektiver Raten nicht zwangsläufig auf zugrundeliegende Subprozesse übertragt.