Akrodysostose ist eine seltene, genetisch bedingte Dysostose, bei der eine ausgeprägte Brachydaktylie, Kleinwuchs, kraniofaziale Anomalien mit nasaler Hypoplasie sowie eine Entwicklungsverzögerung und hormonelle Veränderungen vorliegen können. Inzwischen konnten zwei in der cAMP-Singnalwegkaskade beteiligte Gene, PRKAR1A und PDE4D, als krankheitsverursachend identifiziert werden. In dieser Arbeit wurden vier Patienten mit Akrodysostose hinsichtlich Veränderungen in der kodierenden Sequenz im PDE4D-Gen untersucht. Bei einem der Patienten konnte durch Sequenzierung eine in der Literatur noch nicht beschriebene Missense-Variante nachgewiesen werden. Diese befand sich im Exon 15 an Position c.2030 A>G. Hierdurch wird in der katalytischen Domäne des Proteins ein Aminosäureaustausch an Position 677 (p.Tyr677Cys) hervorgerufen. Die in silico Analyse und das Untersuchungsergebnis des Konservierungsgrads unterstützen die Annahme, dass die Variante krankheitsverursachend ist. Auch der de novo-Nachweis durch Untersuchung der elterlichen DNA untermauert diese Schlussfolgerung. Außerdem wurde das PDE4D-Gen bei 26 Patienten mit Brachydaktylie Typ E (BDE) sequenziert, wobei bei keinem der Patienten eine Mutation nachgewiesen werden konnte. Um das klinische Spektrum von PDE4D- Mutationsträgern diskutieren zu können, wurden die klinischen Daten zweier weiterer Akrodysostose Patienten mit nachgewiesener Mutation im PDE4D-Gen in diese Arbeit aufgenommen, welche im Institut für Medizinische Genetik und Humangenetik an der Charité Universitätsmedizin Berlin untersucht wurden. In den Akrodysostose-Fällen, welche in der Literatur beschrieben sind, zeichnet sich ein Zusammenhang zwischen Phänotyp und Genotyp ab. Neben Brachydaktylie und fazialen Auffälligkeiten bestehen bei Patienten mit PDE4D-Mutationen in den meisten Fällen ein normales Längenwachstum sowie normwertige PTH- und TSH- Spiegel. Allerdings sind bei diesen Patienten in der Mehrheit der Fälle eine reduzierte Intelligenz oder eine psychomotorische Entwicklungsverzögerung beschrieben. Patienten mit PRKAR1A-Mutationen weisen hingegen meistens einen Kleinwuchs sowie eine Hormonresistenz vor allem gegen PTH und TSH auf. Auffälligkeiten in der psychomotorischen Entwicklung sind nur selten und in leichter Ausprägung beschrieben. Diese Genotyp-Phänotyp-Korrelationen konnten in dieser Arbeit bei den drei Patienten mit PDE4D-Mutation bestätigt werden. Bei allen Patienten lagen ein normales Längenwachstum, normwertige PTH- und TSH-Spiegel sowie unterschiedlich starke Auffälligkeiten im Bereich der psychomotorischen Entwicklung vor. Zusammenfassend ist die Sequenzierung des PDE4D-Gens zur molekulardiagnostischen Sicherung der klinischen Verdachtsdiagnose Akrodysostose sinnvoll. Vor einer molekulargenetischen Untersuchung sollte aufgrund der klinischen Befunde eine Einschätzung über das in diesem Fall am ehesten krankheitsverursachende Gen, PDE4D oder PRKAR1A, getroffen werden. Hiermit könnte eine zielführende genetische Diagnostik unterstützt werden. Weiterhin scheint das PDE4D-Gen für die Pathogenese der BDE eine untergeordnete Bedeutung zu haben. Nach weiteren ursächlichen Genen für die BDE sollte daher gesucht werden.
Acrodysostosis is a rare genetic dysostosis, which involves a pronounced brachydactyly, short stature, craniofacial anomalies with nasal hypoplasia as well as mental retardation and hormonal alterations. Meanwhile, two genes participating in the cAMP-dependent pathway, PRKAR1A and PDE4D, were identified to be associated with this disorder. In the present study four patients with acrodysostosis were screened for mutations in the coding sequence of PDE4D. With this analysis a novel, not yet reported missense variant was detected in one patient, which was located in exon 15 at the position c.2030 A>G. This nucleotide change leads to an amino acid substitution in the catalytic domain of the protein at position 677 (p.Tyr677Cys). The results of the in silico analysis as well the investigation of the degree of conservation support the hypothesis that the detected variant should be classified as pathogenic. Moreover, this alteration was verified as de novo by analysis of the parental DNA confirming the aforementioned conclusion. Apart from that, sequencing of PDE4D in 26 patients with brachydactyly type E (BDE) detected no mutations. In order to discuss the clinical spectrum of PDE4D mutation carriers, the clinical data of two further acrodysostosis patients with confirmed PDE4D mutations, diagnosed at the Institute of Medical Genetics and Human Genetics Charité Universitätsmedizin Berlin, were included in this study. Furthermore, literature regarding cases of acrodysostosis indicates a correlation between genotype and phenotype. Apart from brachydactyly and facial anomalies patients with a PDE4D mutation usually show normal growth and PTH as well as TSH levels. However, in the majority of these patients mental and psychomotor retardation are observed. In contrast, patients with PRKAR1A mutations are often characterized by short stature and hormonal resistance especially to PTH and TSH while abnormalities in psychomotor development are rare or exist only to a milder degree. This genotype-phenotype correlation could be confirmed in this study of the three patients with PDE4D mutations. All of these patients showed normal growth, normal PTH and TSH levels as well as abnormalities of the psychomotor development. In summary, sequencing PDE4D is indicated in order to confirm the clinically suspected diagnosis of acrodysostosis on the molecular level.Before initiating molecular diagnostic testing a preliminary estimate on the likely underlying gene, PDE4D or PRKAR1A, respectively, should be made based on the clinical features of the patient. This could support future promising genetic diagnostics. Meanwhile, PDE4D seems to have minor relevance in the pathogenesis of BDE. For this reason further investigations on etiological genes are needed.
