Nicht-alkoholische Fettleber (NAFLD) und nicht-akoholische Steatohepatitis (NASH) als deren progressive Form sind häufig auftretende Fehlfunktionen der Leber. Es besteht ein starker Zusammenhang zum metabolischen Syndrom und vor allem die NASH birgt ein erhöhtes Risiko für progressive Fibrose, Zirrhose, ein Leberversagen oder die Entstehung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC). In Hinblick auf mögliche pathogenetische Faktoren der Fettleber- oder NASH- Entstehung sind 73 Patienten mit histologisch nachgewiesener gesunder, verfetteter oder NASH-Leber mittels Leberbiopsie, Blut- und Urinanalysen untersucht worden. Anhand von real-time PCR wurde die mRNA-Expression der Gene 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase 1 (11β-HSD1), Hexose-6-Phosphat Dehydrogenase (H6PDH), Hairy Enhancer of Split 1 (HES-1), Glukose-6-Phosphatase (G6Pase), Glukose-6-Phosphat Transporter (G6PT) und 5α-Reduktase untersucht. Im 24h-Urin der Studienpatienten sowie 60 gesunder Kontrollen wurden Kortisolmetaboliten mittels Gas chromatographischer Massenspektrometrie (GC-MS) gemessen. Die 11β- HSD1, die in der Leber Kortison zu Kortisol aktiviert, scheint keine Rolle in der Entwicklung einer NAFLD oder in der Progression zur NASH zu spielen, zeigt aber eine enge Beziehung zu H6PDH, seinem Substratliferanten. Die fehlende Korrelation von 11β-HSD1 zur Fettleber steht im Gegensatz zu im Mäusemodell erhobenen Daten [14]. Die hepatische 11β-HSD1 mRNA-Expression wurde bei adipösen Patienten erniedrigt vorgefunden und stützt bereits vorhandene Daten, dass adipöse Patienten oral eingenommenes Kortison schlechter aktivieren als schlanke Individuen [48-50]. Die aus dem Quotienten THF+5α-THF/THE errechnete Gesamtaktivität der 11β-HSD jedoch, zeigte keinen Zusammenhang mit Adipositas, NAFLD oder NASH. Da dies aber die Gesamtaktivität beider 11β-HSD-Enzyme Typ 1 und 2 gleichzeitig aufzeigt, kann es nicht in direkten Zusammenhang mit einer ausschließlichen 11β-HSD1-Aktivität gebracht werden. Die hepatische mRNA- Expression von HES-1 steht in keiner Korrelation zum Leberfettgehalt, jedoch aber zum Hüft-Taillen-Index, zu Cholesterin und zu LDL. Da die hier untersuchten Fettlebern auch keinen Zusammenhang mit lokal erhöhten Glukokortikoiden zu haben scheinen (mRNA-Expression von 11β-HSD1 in der Leber war nicht erhöht), steht dies nicht im Gegensatz zu bereits bekannten Daten aus Studien, die eine Fettleberentstehung durch Stimulation der hepatischen GR mit konsekutiver HES-1 Minderexpression beschreiben [25]. Obwohl die Urinanalyse hier untersuchter Patienten eine erhöhte 5α-Reduktaseaktivität bei gesunden Männern, sowie bei weiblicher NAFLD und NASH aufzeigt, spiegeln sich diese Funde nicht auf Transkriptionsebene in einer erhöhten hepatische mRNA- Exprimierung von 5α-Reduktase in der Leber wieder. Eine Erklärung wäre eine erhöhte 5α-Reduktase-Aktivität im extrahepatischen Gewebe. In Patienten mit histologisch nachgewiesener NAFLD konnte eine signifikante Erniedrigung der hepatischen mRNA-Expression von G6Pase und G6PT aufgezeigt werden. Dies könnte sowohl Ursache als auch Grund für die Fettakkumulation in der Leber sein und muss in weiteren Studien untersucht werden.
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and its progressive form non- alcoholic steatohepatitis (NASH) are common liver disorders. They are strongly associated with the metabolic syndrom. NASH especially bears the risk of fibrosis, cirrhosis, end stage liver disease as well as development of a hepatocellular carcinoma (HCC). In order to investigate possible pathogenetic factors of development of NAFLD or NASH, liver biopsies, blood and urin analysis from 73 patients with histologically proven healthy liver, NAFLD or NASH have been evaluated. MRNA-Expressions of 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase 1 (11β-HSD1), Hexose-6-Phosphate Dehydrogenase (H6PDH), Hairy Enhancer of Split 1 (HES-1), Glukose-6-Phosphatase (G6Pase), Glukose-6-Phosphate Transporter (G6PT) und 5α-Reductase have been measured by means of real-time PCR. Cortisol metabolites were measured via gas chromatography-mass spektrometry (GC-MS) from patients' 24-hour urine collections. 11β-HSD1 which activates cortisone to cortisol within the liver does not seem to play a role in the development and progression of NAFLD and NASH, but shows a strong interrelation with H6PDH. The missing correlation between 11β-HSD1 and the development of NAFLD contradicts findings in mouse models [14]. Hepatic 11β- HSD1 mRNA-expression was lower in patients with abdominal obesity and therefore supports data showing decreased activation of oral cortisone in those patients compared to lean controls [48-50]. The overall activity of 11β- HSD1 calculated by the THF+5α-THF/THE ratio, however, did not show any correlation with obesity, NAFLD or NASH. Hence this ratio reflects the overall activity of 11β-HSD Type 1 and Type 2 simultaniously it cannot be used to conclude on 11β-HSD1 activity only. The mRNA-expression of HES-1 showed no correlation with liver fat content, but with hip-to-waist-ratio, cholesterol and low-density lipoprotein (LDL) levels. Since there was no evidence for locally elevated glucocorticoid levels (no increase in 11β-HSD1 mRNA- expression) in patients with fatty liver there is no contradiction to previous studies showing development of fatty liver due to stimulation of hepatic glucocorticoid receptors with consecutive decrease in HES-1 mRNA-expression [25]. Even though increased activity of 5α-reductase (urine analysis) was shown in healthy men, female NAFLD and NASH there were no corresponding results in the analysis of hepatic 5α-reductase mRNA-expression. Changes in activity of extrahepatic 5α-reductase could be an explanation for this missing link. There was a significant decrease in G6Pase and G6PT mRNA-Expression in patients with NAFLD. This could be either cause for or result of fat accumulation within the liver and must be investigated further in following studies.
