Split hand/split foot malformation (SHFM) ist eine hauptsächlich autosomal dominant vererbte Skeletterkrankung, wobei sowohl Hände als auch Füße betroffen sein können. Sie wird gekennzeichnet durch eine tiefe mediane Spalte mit Aplasie der zentralen Strahlen. Diese Erkrankung tritt sowohl sporadisch als auch familiär auf. Ein typisches Merkmal ist die inter- und intrafamiliäre Variabilität, wobei der Phänotyp variiert von isolierter häutiger Syndaktylie bis zur schwersten Form der SHFM, der Monodaktylie. Häufig treten auch zusätzliche phänotypische Merkmale auf wie triphalangealer Daumen, Polydaktylie oder Klinodaktylie. In 40% der Fälle liegen weitere nicht- skelettale Fehlbildungen vor. Bisher sind fünf genetische Loki identifiziert worden, die zu der Entstehung der SHFM beitragen. Vor kurzem sind darüber hinaus zwei mögliche neue Loki entdeckt worden. SHFM1 (MIM 183600) ist assoziiert mit chromosomalen Aberrationen in der Region 7q21-q22. Kandidatengene in dieser Region sind DLX5, DLX6, und DSS1. Eine X-chromosomal rezessive Vererbung der SHFM auf Chrosomosom Xq26 wurde in nur einer Familie beobachtet (SHFM2, MIM 313350). Ein dritter Lokus (SHFM3, MIM 600095) befindet sich auf Chromosom 10q24. Hier wurde eine Duplikation nachgewiesen, die variabel ist zwischen einer Größe von ~325 kb bis ~500 kb. In den Kandidatengenen in dieser Region (BRTC, POLL und LBX1) konnten bisher keine Mutationen festgestellt werden. Bei SHFM4 (MIM 605289) jedoch sind Mutationen in dem Gen TP63 (Chromosom 3q27) assoziiert mit dem Phänotyp. TP63 Mutationen sind nicht nur bei isolierten Formen der SHFM, sondern vor allem bei Syndrom- assoziierter SHFM, sowie dem Ectrodactyly-ectodermal Dysplasia-Clefting (EEC) Syndrom beschrieben worden. Der Lokus für SHFM5 (MIM 606708) liegt auf Chromosom 2q31 und umfasst zwei Kandidatengene DLX1 and DLX2. TP63 Mutationsanalyse wird zurzeit als Routine-Test bei der SHFM Diagnostik durchgeführt. Jedoch gibt es Hinweise, dass die Frequenz von SHFM3 wesentlich höher ist, als die von SHFM4. Es gibt bisher noch keine eindeutigen Studien, in denen die Frequenz der verschiedenen Typen SHFM, ausschließlich basierend auf dem Phänotyp, bestimmt wurde. In dieser Arbeit wurden 28 Patienten mit SHFM in einer oder mehreren Extremitäten untersucht, wobei sowohl sporadische als auch familiäre Fälle eingeschlossen wurden. Patienten, bei denen eine TP63-Mutation gefunden wurde, wurden von den weiteren Untersuchungen ausgeschlossen. Mit Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) wurden Kopienzahl-Veränderungen in allen fünf bekannten SHFM Loki untersucht. Es wurden sieben Patienten mit einer Duplikation auf dem SHFM3 Lokus identifiziert. Diese Aberrationen konnten mit quantitativer Polymerase- Kettenreaktion (qPCR) bestätigt werden. An den anderen vier Loki wurden keine Kopienzahl-Veränderungen nachgewiesen. D.h. die Frequenz von SHFM3 in der hier untersuchten SHFM-Kohorte ist 25% (7/28). Dies ist fast doppelt so hoch wie die Frequenz von SHFM4 (10-15%). Aufgrund dieser Daten empfiehlt sich für die klinische Praxis, Patienten mit isolierter SHFM zunächst auf Kopienzahl- Veränderungen am SHFM3 Lokus (Chromosom 10q24) zu untersuchen. MLPA und qPCR sind effektive Methoden, um diese Aberrationen nachzuweisen. Für syndromal- assoziierte SHFM Patienten wäre es sinnvoll, als erste diagnostische Unterschung eine TP63-Mutationsanalyse durchzuführen.
Split hand/split foot malformation (SHFM) ist eine hauptsächlich autosomal dominant vererbte Skeletterkrankung, wobei sowohl Hände als auch Füße betroffen sein können. Sie wird gekennzeichnet durch eine tiefe mediane Spalte mit Aplasie der zentralen Strahlen. Diese Erkrankung tritt sowohl sporadisch als auch familiär auf. Ein typisches Merkmal ist die inter- und intrafamiliäre Variabilität, wobei der Phänotyp variiert von isolierter häutiger Syndaktylie bis zur schwersten Form der SHFM, der Monodaktylie. Häufig treten auch zusätzliche phänotypische Merkmale auf wie triphalangealer Daumen, Polydaktylie oder Klinodaktylie. In 40% der Fälle liegen weitere nicht- skelettale Fehlbildungen vor. Bisher sind fünf genetische Loki identifiziert worden, die zu der Entstehung der SHFM beitragen. Vor kurzem sind darüber hinaus zwei mögliche neue Loki entdeckt worden. SHFM1 (MIM 183600) ist assoziiert mit chromosomalen Aberrationen in der Region 7q21-q22. Kandidatengene in dieser Region sind DLX5, DLX6, und DSS1. Eine X-chromosomal rezessive Vererbung der SHFM auf Chrosomosom Xq26 wurde in nur einer Familie beobachtet (SHFM2, MIM 313350). Ein dritter Lokus (SHFM3, MIM 600095) befindet sich auf Chromosom 10q24. Hier wurde eine Duplikation nachgewiesen, die variabel ist zwischen einer Größe von ~325 kb bis ~500 kb. In den Kandidatengenen in dieser Region (BRTC, POLL und LBX1) konnten bisher keine Mutationen festgestellt werden. Bei SHFM4 (MIM 605289) jedoch sind Mutationen in dem Gen TP63 (Chromosom 3q27) assoziiert mit dem Phänotyp. TP63 Mutationen sind nicht nur bei isolierten Formen der SHFM, sondern vor allem bei Syndrom- assoziierter SHFM, sowie dem Ectrodactyly-ectodermal Dysplasia-Clefting (EEC) Syndrom beschrieben worden. Der Lokus für SHFM5 (MIM 606708) liegt auf Chromosom 2q31 und umfasst zwei Kandidatengene DLX1 and DLX2. TP63 Mutationsanalyse wird zurzeit als Routine-Test bei der SHFM Diagnostik durchgeführt. Jedoch gibt es Hinweise, dass die Frequenz von SHFM3 wesentlich höher ist, als die von SHFM4. Es gibt bisher noch keine eindeutigen Studien, in denen die Frequenz der verschiedenen Typen SHFM, ausschließlich basierend auf dem Phänotyp, bestimmt wurde. In dieser Arbeit wurden 28 Patienten mit SHFM in einer oder mehreren Extremitäten untersucht, wobei sowohl sporadische als auch familiäre Fälle eingeschlossen wurden. Patienten, bei denen eine TP63-Mutation gefunden wurde, wurden von den weiteren Untersuchungen ausgeschlossen. Mit Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) wurden Kopienzahl-Veränderungen in allen fünf bekannten SHFM Loki untersucht. Es wurden sieben Patienten mit einer Duplikation auf dem SHFM3 Lokus identifiziert. Diese Aberrationen konnten mit quantitativer Polymerase- Kettenreaktion (qPCR) bestätigt werden. An den anderen vier Loki wurden keine Kopienzahl-Veränderungen nachgewiesen. D.h. die Frequenz von SHFM3 in der hier untersuchten SHFM-Kohorte ist 25% (7/28). Dies ist fast doppelt so hoch wie die Frequenz von SHFM4 (10-15%). Aufgrund dieser Daten empfiehlt sich für die klinische Praxis, Patienten mit isolierter SHFM zunächst auf Kopienzahl- Veränderungen am SHFM3 Lokus (Chromosom 10q24) zu untersuchen. MLPA und qPCR sind effektive Methoden, um diese Aberrationen nachzuweisen. Für syndromal- assoziierte SHFM Patienten wäre es sinnvoll, als erste diagnostische Unterschung eine TP63-Mutationsanalyse durchzuführen.
