Beside short term success, long-term results in regard to renal transplant survival are still unsatisfactory for patients and clinicians. The underlying major limits to achieving long-term graft function are determined in late antibody-mediated rejection and side effects of immunosuppression. Conventional immunosuppressive drugs like calcineurin inhibitors (CNI) or mTOR inhibitors (mTORi) may cause toxicity, which limits patient compliance and long-term allograft survival. Belatacept, a specific co-stimulator blocker, offers a new option for patients with declining renal transplant function and CNI- or mTORi-related side effects. The aim of the present study was to investigate the individual immunophenotype, especially those of T- and B-cell subsets before and after conversion to belatacept from CNI or mTORi in 20 renal transplant patients with matched control patients in a prospective manner over 6 months. Conversion from CNI to belatacept caused decrease in T- and B- cell subsets, for instance for CD4+ cells, Tregs, CD28-CD57+ on CD4+/CD8+ central memory/naive cells, plasmablasts and memory B cells; whereas Tregs, CD4+ central/effector memory, CD8+ effector memory cells, CD28-CD57+ on CD4+/CD8+ effector cells, CD19+ cells and plasmablasts were reduced after conversion from mTORi. In contrast, an increase of CD4+ naive cells and CD8+ effector memory cells after conversion from CNI and of CD4+/CD8+ naïve cells after conversion from mTORi were observed. After conversion to belatacept, lower expression levels of Tregs, Th17 cells, CD8+ cells, CD4+ central memory cells, CD8+ effector memory cells and CD28-CD57+ on CD4+ naïve cells were found comparable to matched controls. No changes in Th1/Th2 cells were observed after conversion to belatacept. The conversion to belatacept from CNI or mTORi seemed to have a different impact on the immunophenotype of T- and B- cells after renal transplantation. We also found that effector T (Teff) cells had less proliferation in belatacept conversion from CNI. Tregs suppressed Teff cells’ proliferation more in belatacept- than CNI- treated patients. We found decreasing CD80 expression on CD19+ cells in belatacept conversion from CNI. CD86 was expressed at a higher level in belatacept compared to matched- CNI controls. Conclusion: these studies indicated that belatacept has a different impact on T- and B- cell subpopulations’ phenotyping and functions in renal transplant patients, as compared with pre-conversion and matched- CNI or mTORi patients. The observed changes of the phenotype suggest subsequent immunosuppressive studies with different aspects. Nevertheless, further and extensive studies are required to prove an inhibition of B cell proliferation by belatacept.
Neben kurzfristigem Erfolg sind die Langzeit-Ergebnisse in Bezug auf das Nieren-Transplantat-Überleben noch unbefriedigend für Patienten und Kliniker. Die zugrunde liegenden Limitationen der langfristigen Transplantatfunktion liegen in einer späten Antikörper vermittelte Abstoßung und Nebenwirkungen der Immunsuppression. Die konventionellen Immunsuppressiva wie Calcineurin- Inhibitoren (CNI) oder mTOR-Inhibitoren (mTORi) verursachen Toxizität, dies begrenzt die Patienten-Compliance und das langfristige Transplantat-Überleben. Der spezifische Co-Stimulator-Blocker Belatacept bietet eine neue Option für Patienten mit rückläufiger Transplantatfunktion und CNI- oder mTORi Nebenwirkungen. Das Ziel dieser prospektiven Studie war es, den individuellen Immunphänotyp zu analysieren, insbesondere von T- und B-Zell-Untergruppen vor und nach der Umstellung auf Belatacept von CNI oder mTORi bei 20 Nierentransplantationspatienten mit angepassten Patientenkontrollen über 6 Monate. Die Umwandlung von CNI zu Belatacept führte zu einer Abnahme von T- und B-Zell-Untergruppen, zum Beispiel von CD4 + -Zellen, Tregs, CD28-CD57+ auf CD4+/CD8+ Zentralgedaechtnis/naiven Zellen, Plasmablasten und Gedaechtnis B-Zellen; wohingegen Tregs, CD4+ Zentral/Effektor-Gedaechtnis, CD8+ Effektor- gedaechtniszellen, CD28-CD57+ auf CD4+/CD8+ Effektorzellen, CD19+ -Zellen und Plasmablasten nach Umwandlung von mTORi reduziert wurden. Im Gegensatzdazu wurde eine Zunahme von CD4+ naiven Zellen und CD8+ Effektor-Gedaechtniszellen nach der Umstellung von CNI und von CD4+ / CD8+ naiven Zellen nach der Umstellung von mTORi beobachtet. Nach der Umstellung auf Belatacept wurden niedrigere Expressionsniveaus von Tregs, Th17-Zellen, CD8+ Zellen, CD4+ Zentralgedaechtniszellen, CD8+ Effektor Gedaechtniszellen und CD28-CD57+ an CD4+ naiven Zellen gefunden. Es wurden keine Veränderungen von Th1/Th2-Zellen nach der Umstellung auf Belatacept beobachtet. Die Umstellung auf Belatacept von CNI oder mTORi schien nach Nierentransplantation einen unterschiedlichen Einfluss auf den Immunphänotyp von T- und B-Zellen zu haben. Wir fanden auch, dass Effektor-T (Teff)-Zellen weniger Proliferation nach der Belatacept- Umwandlung von CNI zeigten. Tregs unterdrückten die Proliferation von Teff- Zellen mehr in Belatacept als in CNI-behandelten Patienten. Wir fanden eine abnehmende CD80 Expression auf CD19+ Zellen in der Belatacept-Umstellung von CNI. CD86 wurde in Belatacept staerker exprimiert verglichen mit einer angepaßten CNI-Kontrolle. Schlussfolgerung: Diese Studien zeigen, dass Belatacept einen anderen Einfluss auf den Phänotyp und die Funktion von T- und B-Zell Subpopulationen bei Nierentransplantationspatienten hat, im Vergleich zu angepaßten CNI- oder mTORi-Patienten vor Umstellung. Die beobachteten Veränderungen des Phänotyps erfordern nachträgliche immunsuppressive Studien mit unterschiedlichen Aspekten. Auch sind weitere und umfangreiche Studien erforderlich, um eine Hemmung der B-Zell Proliferation durch Belatacept nachzuweisen.