Arzneistoff- und Polymernanopartikel: Herstellung, Charakterisierung und Formulierung als Compounds

Abstract

Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Herstellung von sogenannten Compounds zur Direkttablettierung sowie die Herstellung und Charakterisierung der darin enthaltenen wäßrigen Arzneistoff- und Polymerdispersionen beschrieben. Prinzip der Compounds ist es dabei, die Vorteile eines nanopartikulären Wirkstoffes - wie z. B. eine erhöhte Bioverfügbarkeit - und eines retardierenden Polymers in Form eines direkt verpressbaren Pulvers für die orale Therapie problemlos zugänglich zu machen. Im ersten Schritt wurden die einzusetzenden Nanosuspensionen anhand verschiedener Modellarzneistoffe untersucht. Im Unterschied zu der oft mangelhaften Langzeitstabilität dieser Systeme konnte für die entwickelte 10%ige Nifedipin-Nanosuspension eine fast unveränderte Partikelgröße über 36 Monate bei Lagerung unter 25°C erreicht werden. Die bisher für Nanopartikeldispersionen beschriebene Maximalkonzentration von 10% konnte auf bis zu 30% gesteigert werden. Es konnte auch gezeigt werden, daß sich eine 10%ige Nifedipin-Nanosuspension mittels Sprühtrocknung ohne weitere Zusätze unter Beibehaltung der Partikelgrößenverteilung in ein trockenes Pulver überführen läßt. Im zweiten Drittel der Arbeit wurde untersucht, ob sich durch Hochdruckhomogenisation wäßrige Polymerdispersionen (SPN = Solid Polymer Nanoparticles) herstellen lassen, die sich hinsichtlich ihrer Partikelgröße und Stabilität für den Einsatz als retardierende Komponente in Compounds eignen. Zum Vergleich wurden handelsübliche Dispersionen wie z. B. Aquacoat® herangezogen. Besondere Aufmerksamkeit wurde in Hinblick auf die abweichenden physikalischen Eigenschaften von Polymeren auf den Faktor Herstellungstemperatur gerichtet. Es kamen vor allem Ethylcellulose und Schellack zum Einsatz. In Zusammenfassung der Ergebnisse kann folgendes festgehalten werden: Es gelang die Entwicklung von Formulierungen, die aufgrund ihrer Partikelgrößenverteilung zu einem Compound weiterverarbeitet werden können. Als entscheidende Prozeßparameter für eine optimale Absenkung der Partikelgröße wurden der Homogenisationsdruck und die Zyklenzahl sowie die Auswahl geeigneter Stabilisatoren identifiziert. Die Herstellung oberhalb der Glasübergangstemperatur war für das Modellpolymer Ethylcellulose entgegen erster Untersuchungen von Specht dagegen nicht von Vorteil. Durch Optimierung der Herstellungsparameter konnte die resultierende Partikelgröße der Schellackdispersionen bis in den Nanometerbereich reproduzierbar abgesenkt werden. Der Durchmesser der Hauptpopulation (D 50%) betrug 520 nm. Im letzten Drittel der Arbeit wurden nun per Sprühtrocknung sowohl wirkstofffreie als auch wirkstoffhaltige Compounds hergestellt und hinsichtlich ihrer Größe, Beschaffenheit und Fließfähigkeit untersucht. Die Polymere und Arzneistoffnanopartikel wurden dabei in Form der wäßrigen Dispersionen eingesetzt, als Hilfsstoff diente Laktose, wobei das Verhältnis von Polymer zu Laktose über einen großen Bereich variiert werden konnte. Die Herstellung erfolgt unter vollständigem Verzicht auf organische Lösungsmittel allein mit Hilfe der Standardtechnologien Hochdruckhomogenisation und Sprühtrocknung. Die erhaltenen Partikel zeigten stets eine kugelige Form mit kontinuierlicher äußerer Laktosephase und enthielten letztendlich alle wesentlichen Bestandteile der angestrebten peroralen Formulierungen (z.B. Matrixtabletten). Eine Entmischung der Komponenten während der Tablettierung kann folglich ausgeschlossen werden. Die Fließfähigkeit der verschiedenen Compounds konnte mit Hilfe eines leichten Aerosil-Zusatzes in einen für die Direkttablettierung gut geeigneten Bereich gebracht werden. Nach Redispergierung der Compounds konnte annähernd die gleiche Partikelgrößenverteilung für die Wirkstoffkristalle gemessen werden wie in der ursprünglichen Nanosuspension, so daß die Vorteile der Nanopartikelformulierung nach wie vor greifen. Die im Rahmen dieser Arbeit erstmalig entwickelten Compounds stellen somit ein innovatives, partikuläres System zur einfachen Herstellung retardierender, oraler Arzneiformen dar.

Within the scope of this dissertation the production of so called compounds for direct compression as well as the production and characterisation of the drug and polymer dispersions included therein were described. The principle of the compounds is to take advantage of the nanoparticulate drug e.g. the increase of bioavailability - and a polymer to control the release by combining them in a powder for direct compression for oral drug delivery. In the first step the production of the nanosuspensions was examined with different model drugs. Although these systems usually show a bad long-time storage the developed nifedipine nanosuspension (10%) could be stabilised for up to 36 months with only negligible particle growth if stored under 25°C. So far a maximum of 10% drug for the production of aqueous nanoparticle dispersions is described in literature. It was possible, however, to realize the production of dispersions with 30% nifedipine. Moreover it could be shown that a 10% nifedipine nanosuspension could be spray-dried without any further excipients and resulted in a dry powder of nearly the same particle size distribution. The second part of this work focussed on the topic of producing aqueous polymer dispersions (SPN = Solid Polmer Nanoparticles) by high pressure homogenisation, which could later be used as retarding component in the final formulation, i.e. the compound. For comparison commercially available dispersions like Aquacoat® were used. Because of the differing physical attributes of polymers, special attention was focussed on the parameter production temperature. Most experiments were performed using ethyl cellulose and shellac as model polymers. In conclusion the following can be stated: it was possible to develop polymer dispersions that are suitable for further processing in compound production concerning stability and particle size. As crucial process parameters for the optimal reduction of particle size, the homogenisation pressure, the number of cycles and the selection of suitable stabilisers were identified. However, processing ethyl cellulose at conditions above the glass transition temperature, as described by Specht, did not show any advantages. By optimising the process parameters the resulting particle size of a shellac dispersion could reproducibly be reduced to the nanometer range. The diameter of the main population was 520 nm. In the final part of this dissertation drug-free and drug-loaded compounds were produced and tested for their particle size, character and flowability. The polymers and drugs were used in the form of the aqueous dispersions, as a further excipient lactose was chosen, varying the relation of lactose and polymer in a wide range. Their production was performed without using organic solvents by only applying the standard technologies high pressure homogenisation and spray drying. The resulting microparticles always showed a spherical shape and a continuous outer lactose layer, the developed compounds contained all relevant ingredients of the desired peroral formulations (e.g. matrix tablets). Separation of the different components during the tabletting process is therefore not possible. The flowability of the different compounds could be adjusted by adding low amounts of Aerosil 200 to reach values suitable for direct compression of the powder. The drug nanoparticles could be preserved during the compound production. A similar particle size distribution could be measured after redispersion of the powder compared to the original nanodispersion so that the advantages of the nanoparticles are still valid. The compounds developed in the frame of this research work can therefore be seen as an innovative particulate system for the easy production of oral controlled release dosage forms.