Theoretical biophysics is increasingly and successfully applied to decipher basic questions that arise in molecular biology. Using efficient molecular dynamics software and advanced analysis techniques permits the examination of structural, energetic and dynamical properties of macromolecular systems. However, the diversity of length and timescales present in a biological system often poses the need to study individual system processes in isolation. While these procedures ignore the interplay between processes, they provide valuable insights on the respective process and allow for determination of relevant process parameters which might be integrated into more comprehensive models. This thesis introduces novel concepts to understand and analyze dynamical processes. The application of these concepts allows for the identification of novel biophysical phenomena as well as system properties that are relevant for the embedding into coarser models. For illustration, three processes that are relevant for intracellular interaction dynamics are studied in isolation. The first part of this thesis systematically investigates how the chemical environment of a ligand influences its structural, kinetic and energetic properties. It is shown that binding of an ion can stabilize the protein binding competent conformation of a ligand and thus acts as a binding cofactor. Secondly, it is investigated if protein ligand association follows designated binding pathways and which factors may influence these. Exemplified for the phosphate binding protein, it is shown that the protein possesses an anion attraction site in addition to the actual binding site. This anion attractor may preselect potential binding partners and therefore increase the phosphate binding efficiency. Using the example of the Dynamin protein, the last part of the thesis examines how the type of ligand bound (here GDP or GTP) affects the strength of specific protein/protein domain interactions. Extrapolation of this local information to whole Dynamin helix oligomer dynamics allows for the integration of existing theories on Dynamin function. Altogether, in this thesis it is demonstrated how insights gained from detailed simulations of sub-systems can be used to make statements about the greater system.
Das interdisziplinäre Gebiet der theoretischen Biophysik wird zunehmend erfolgreich angewendet, um grundlegende Forschungsfragen der molekularen Biologie zu entschlüsseln. Effiziente Moleküldynamiksoftware und verbesserte Analysetechniken ermöglichen die Untersuchung struktureller, energetischer und dynamischer Eigenschaften von makromolekularen Systemen auf atomarer Ebene. Hierbei werden zunächst meist einzelne Teilsysteme untersucht, ohne die Wechselwirkung der Teilsysteme oder die Einbettung in ein übergeordnetes, gröberes System zu betrachten. Begründet ist dieser Sachverhalt darin, dass unterschiedliche dynamische Prozesse die Betrachtung unterschiedlicher Längen- und Zeitskalen notwendig machen. Die individuelle Modellierung eines Teilsystems auf der entsprechen Längen- und Zeitskala ermöglicht es dann, die für die Wechselwirkung mit anderen Teilsystemen relevanten Eigenschaften zu extrahieren und in ein übergreifendes Modell zu integrieren. In dieser Arbeit werden neuartige Konzepte zur Analyse und Modellierung von dynamischen Teilprozessen der Protei/Ligand- beziehungsweise Protein/Protein-Interaktion vorgestellt. Die Anwendung dieser Konzepte erlaubt die Identifikation neuer biophysikalischer Phänomene sowie Systemeigenschaften, die für die Einbettung in gröbere Modelle relevant sind. Es werden drei Teilprozesse analysiert, die für die intrazelluläre Interaktionsdynamik von Proteinen von Bedeutung sind: Erstens wird systematisch am Beispiel eines Nukleotidzuckers untersucht, inwiefern die chemische Umgebung eines Liganden dessen strukturelle, kinetische und energetische Eigenschaften beeinflusst. Hierbei wird gezeigt, dass die Bindung eines Ions an den Liganden die proteinbindende Konformation stabilisiert und somit als Bindungskofaktor agieren kann. Zweitens wird in dieser Arbeit untersucht, ob ausgeprägte Bindungspfade existieren und welche Faktoren diese Bindungspfade sowie -kinetik beeinflussen. Dies wird am Beispiel des Phosphat-bindenden Proteins untersucht. Hier wird gezeigt, dass ein von der Bindungstasche entfernter, für Anionen attraktiver Bereich an der Proteinoberfläche existiert, der wahrscheinlich eine wichtige Filterfunktion ausübt, welche die Effizienz der Phosphatbindung steigert. Der dritte Teil der Arbeit untersucht am Beispiel des Proteins Dynamin, inwiefern der Typ des gebundenen Liganden, hier GTP oder GDP, die Stärke spezifischer Protein/Protein Interaktionen beeinflusst und wie diese sich schlussendlich auf die Konformationsdynamik größerer Proteinkomplexe auswirken. Aus den gewonnen Erkenntnissen wird ein Modell für die Konformationsynamik der Dynaminhelix abgeleitet. Dieses ermöglicht es, existierende Theorien zur Funktionsweise von Dynamin zu integrieren und eine alternative Theorie vorzuschlagen. Es wird somit demonstriert, wie Erkenntnisse aus detaillierten Simulationen von Teilsystemen benutzt werden können, um Aussagen über einen übergeordneten Prozess zu machen.
