Protein dynamics are significantly influenced by frictional effects, not only from the surrounding solvent but also due to interactions inside the protein chain itself. Experimentally, such “internal friction” has been investigated by studying folding or binding kinetics at varying solvent viscosity; however the molecular origin of these effects is hard to pinpoint. In this thesis, we studied the effects of internal friction by both equilbrium and non- equilibrium molecular dynamics simulations. We developed a mechanism using scaled solvent mass to probe more than two orders of magnitude in viscosity without altering the free energy landscape of the protein. Our method is especially suited to investigate peptide kinetics near vanishing viscosities that are not reachable experimentally. While previous experimental studies have suggested different functional forms for the viscosity dependence, our findings suggest that solvent and internal friction effects are intrinsically entangled. This finding is rationalized by calculation of the polymer end-to- end distance dynamics from a Rouse model that includes internal friction. While this simple Rouse model does not include effects such as hydrogend bonds, an analysis of the local friction profile along different reaction coordinates suggests a connection between friction and the formation of hydrogen bonds upon folding. Since hydrogen bonding is a major factor for the determination of secondary struc- ture, internal friction can help in understanding the folding process. As the secondary structure is of vast importance for the biological function of a protein, misfolding is thought to be the explanation for many diseases including neurogedegenerative ones such as Huntington’s or Parkinon’s disease. By the forced unfolding of polyglutamine and polyalanine homopeptides in competing α-helix and β-hairpin secondary structures, we disentangle equilibrium free-energetics from non- equilibrium dissipative ef- fects. We find that α-helices are characterized by larger friction or dissipation upon unfolding, regardless of whether they are free-energetically preferred over β-hairpins or not. Our analysis, based on MD simulations for atomistic peptide models with explicit water, suggests that this difference is related to the internal friction and mostly caused by the different characteristic number of intra-peptide hydrogen bonds in the α-helix and β-hairpin states, which is higher for the α-helical state.
Die Proteindynamik wird entscheidend von Reibungseffekten beeinflußt, die nicht nur vom umgebenden Lösungsmittel herrühren, sondern auch durch die Wechselwirkun- gen innerhalb der Proteinkette bestimmt werden. Experimentell ist diese interne Rei- bung durch Faltungs- oder Bindungskinetik bei verschiedenen Lösungsmittelviskositäten untersucht worden; allerdings ist die molekulare Ursache dieser Effekte nicht gut verstanden. In dieser Arbeit haben wir die Effekte von interner Reibung sowohl mit Gleichgewichts- als auch Nichtgleichgewichts-Molekulardynamiksimulationen genauer untersucht. Wir haben eine Methode entwickelt, um mittels skalierter Lösungsmittelmasse die Viskosität zwei Größenordnungen zu variieren ohne dabei die Freie-Energie- Landschaft des Proteins zu verändern. Unsere Methode ist besonders geeignet, um die Peptidkinetik bei nahezu verschwindenden Viskositäten zu untersuchen, die experimentell nicht zugänglich sind. Experimentelle Studien haben unterschiedliche funktionelle Abhän- gigkeiten von der Viskosität vorgeschlagen, wobei unsere eigenen Ergebnisse nahele- gen, dass die internen Reibungseffekte und die des Lösungsmittels intrinsisch mitein- ander verknüpft sind. Dieses Ergebnis unterlegen wir mit der Berechnung der End-zu- End-Entfernungs-Dynamik von Polymeren mittels eines Rouse-Modells, welches interne Reibungseffekte beinhaltet. Während dieses Modell allerdings keine Effekte wie Wasserstoffbrückenbindungen enthält, zeigt eine Analyse des lokalen Reibungsprofils entlang verschiedener Reaktionskoordinaten, dass eine Verbindung zwischen Reibung und der Bildung von Wasserstoffbrückenbindungen besteht. Da die Bildung von Wasserstoffbrückenbindungen allerdings ein entscheidender Faktor bei der Bildung von Sekundärstrukturen ist, kann interne Reibung zum Verständnis des Faltungsprozesses beitragen. Da die Sekundärstruktur von großer Bedeutung für die biologische Funktion eines Proteins ist, wird eine Mißfaltung als Erklärung für viele Krankheiten betrachtet, darunter auch verschiedene neurodegenerative Krank- heiten wie Chorea Huntington oder Morbus Parkinson. Mittels erzwungener Entfal- tung von Polyglutamin- und Polyalanin-Homopeptiden in miteinander konkurrieren- den α-Helix- und β-Schleifen-Strukturen können wir die Gleichgewichts-Freie- Energie- Effekte von den dissipativen Nichtgleichgewichts-Effekten trennen. Unsere Ergebnisse zeigen, dass α-Helices duch eine größere Reibung bzw. Dissipation bei der Faltung charakterisiert sind, unabhängig, ob sie, gemessen an der freien Energie, gegenüber der β-Schleife bevorzugt sind. Basierend auf Molekulardynamiksimulationen von atomistischen Peptidmodellen, legen unsere Analysen nahe, dass dieser Unterschied mit der internen Reibung zusammenhängt und vor allem durch eine unterschiedliche, charak- teristische Anzahl von Intra-Peptid-Wasserstoffbückenbindungen des α-helikalen und des β -Schleifen-Zustands bestimmt ist, wobei die Anzahl größer für den helikalen Zustand ist.
