Der Schlaganfall ist eine der häufigsten und bedeutendsten vaskulären Erkrankungen weltweit und eine der häufigsten Todesursachen in den Industrieländern. Ein Ziel besteht daher in der Vorbeugung und Verbesserung von Therapiemöglichkeiten, wozu ein Verständnis der zugrundeliegenden Pathomechanismen von großer Bedeutung ist. Das Renin-Angiotensin-System (RAS) spielt in der Pathophysiologie des Schlaganfalles eine entscheidende Rolle. Es konnte im Tiermodell gezeigt werden, dass Angiotensin-AT1-Rezeptor-Blocker (ARBs) zu einer Verbesserung neurologischer Auswirkungen nach Schlaganfall führen und dass dieser Effekt Angiotensin-AT2-Rezeptor (AT2R)-vermittelt ist. Der Transkriptionsfaktor PLZF kann direkt mit dem AT2R interagieren und die Signaltransduktion dieses Rezeptors vermitteln. Kürzlich konnte unsere Arbeitsgruppe die Signaltransduktionskaskade des Prorenin/Renin-Rezeptors ((P)RR) aufschlüsseln und demonstrieren, dass auch bei dieser die direkte Rekrutierung von PLZF an den (P)RR notwendig ist, um Zielgene - wie beispielsweise die in primären Neuronen anti-apoptotisch wirkende Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) - zu aktivieren. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass PLZF, der AT2R und (P)RR ubiquitär in verschiedenen Gehirnregionen der Ratte exprimiert werden. Außerdem konnte durch eine PLZF-Überexpression in vitro in einem Glutamat-induziertem Toxizitätsmodell neuroprotektive Effekte nachgewiesen werden. Weitere in vitro-Untersuchungen zeigten auf, dass PLZF die Expression neuroprotektiver Gene aktiviert und neurotoxischer Gene reprimiert. Im in vivo-Modell der fokalen zerebralen Ischämie wurde eine signifikante Verminderung des Transkriptionsfaktors auf mRNA- und Protein-Ebene in der ipsilateralen Gehirnhälfte beobachtet. Die Ergebnisse lassen darauf schließen, dass PLZF ein Regulator in pathophysiologischen Vorgängen bei der fokalen zerebralen Ischämie sein kann, basierend auf den beobachteten neuroprotektiven Effekt in vitro und der Regulation in vivo.
Stroke is one of the major medical burdens in industrialised countries. Animal experiments indicate that blockade of angiotensin AT1 receptors (AT1R) improves neurological outcome after cerebral ischemia. These protective effects are partially mediated by angiotensin AT2 receptors (AT2R). The transcription factor PLZF was identified as a direct adapter protein of the AT2R. Furthermore, our group was able to demonstrate that PLZF also directly binds and mediates the effects of the human (pro)renin receptor ((P)RR) which is involved in brain development. Therefore, we hypothesised that PLZF is involved in neuroprotection. This work demonstrates PLZF and its receptors (P)RR and AT2R exhibit an ubiquitous expression pattern in different brain regions. Furthermore, PLZF is able to mediate neuroprotection in vitro. Consistently, PLZF is downregulated on the ipsilateral side in a stroke model in vivo. Further analyses indicate that PLZF per se can upregulate neuroprotective and downregulate neurodetrimental target genes. Finally, the functionality of (P)RR promoter polymorphisms regarding basal and PLZF-induced activity is demonstrated. Taken together, the data indicate that the transcription factor PLZF could be a novel regulator in the pathophysiology of ischemic brain injury based on its neuroprotective role in vitro and its regulation in vivo.