Die Prävalenz der Infektion mit Toxoplasma gondii steigt beim Menschen proportional mit dem Lebensalter um etwa ein Prozent pro Jahr an. In Deutschland weisen im Durchschnitt 60-70% der erwachsenen Bevölkerung Antikörper gegen T. gondii auf. Die Standardtherapie aller Verlaufsformen der Toxoplasmose besteht aus der Kombination von Pyrimethamin und Sulfadiazin, obwohl diese Therapie von schwerwiegenden Nebenwirkungen begleitet wird. In bis zu 50% der Fälle werden allergische Reaktionen beobachtet, die zum Absetzen bzw. Umstellen der Therapie führen. Auch die Teratogenität dieser Therapie stellt in der Frühschwangerschaft ein Problem dar. Die mitochondriale Atmungskette von Toxoplasmen weist eine Komponente auf, die in Säugerzellen nicht vorkommt und deshalb einen vielversprechenden Angriffspunkt für Antiparasitika darstellt: T. gondii besitzt anstelle des Komplexes I eine alternative NADH-Dehydrogenase. Die Substanz 1-hydroxy-2-dodecyl-4(1H)-Quinolon (HDQ) wurde in Enzymassays als hoch affiner Inhibitor der alternativen NADH-Dehydrogenase des Hefepilzes Yarrowia lipolytica beschrieben. Die vorliegende Arbeit hatte zum Ziel, die Wirkungsweise von neuen Hydroxyquinolonen in verschiedenen Modellen der T .-gondii-Infektion zu untersuchen. Der Austausch eines einzelnen Wasserstoffatoms durch eine Methylgruppe an Position C-3 des HDQ bei Substanz A sowie der Austausch einer Dodecyl- und Methylgruppe des HDQ bei Substanz B resultierten in einer deutlich gesteigerten Wirksamkeit gegen den Parasiten im Vergleich zu HDQ in einem akuten Modell der Infektion sowie in einem Modell der Reaktivierungstoxoplasmose. Die Substanz B erschien in den vorliegenden Untersuchungen der Substanz A teilweise überlegen. Der therapeutische Effekt war dem der Standardtherapie mit Pyrimethamin und Sulfadiazin ähnlich, jedoch geringer als der des Atovaquon. Verbesserungen der Pharmakokinetik durch modifizierte Präparationen der Substanzen könnten die Wirksamkeit weiter steigern. Zusammenfassend verdeutlicht diese Arbeit, dass die neuen Quinolone, insbesondere Substanz A und Substanz B, effektiv gegen T. gondii in klinisch relevanten Mausmodellen sind.
The prevalence of the infection with Toxoplasma gondii in humans increases proportionally with age by about one percent per year. In Germany, on average, 60-70% of the adult population is positive for antibodies against T. gondii. The standard course of therapy of all forms of toxoplasmosis is a combination of pyrimethamine and sulfadiazine, although this therapy is accompanied by serious side effects. In up to 50% of all cases, allergic reactions are observed, leading to discontinuation or change of the therapy. The teratogenicity of this therapy in early pregnancy is also a problem. The mitochondrial respiratory chain of T. gondii has a component that does not occur in mammalian cells and therefore represents a promising target for anti- parasitics: T. gondii possess an alternative NADH dehydrogenase instead of the complex I. The substance 1-hydroxy-2-dodecyl-4(1H)-quinolone (HDQ) was described in enzyme assays as high-affinity inhibitor of alternative NADH dehydrogenase of the yeast Yarrowia lipolytica. The present study has the goal to prove the effect of new hydroxyquinolones in two different models of T. gondii infection. The replacement of a single hydrogen atom by a methyl group at position C-3 of HDQ by substance A and the replacement of a methyl and dodecyl group of HDQ by substance B has resulted in a significantly enhanced efficacy of these substances against the parasite in comparison to HDQ. This study demonstrates that the new quinolones, especially substance A and substance B, are effective against T. gondii infection, both in an acute model and in a reactivation model of the infection.
